脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀詳解

脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀詳解演示文稿當前第1頁\共有48頁\編于星期四\11點（優(yōu)選）脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識淋巴瘤解讀當前第2頁\共有48頁\編于星期四\11點美國、中國常見腫瘤發(fā)病率排序美國中國肺癌11直腸癌25乳腺癌37胃癌43前列腺癌516非霍奇金淋巴瘤（NHL）69白血病116肝癌142食管癌154淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，在我國的總體發(fā)病率約為6.68/10萬，患者以老年人居多；占全部癌癥發(fā)病的2.34%；近年來發(fā)病率呈快速上漲趨勢；淋巴瘤一直位列我國癌癥發(fā)病與死亡率的前10位，已經(jīng)成為中國人健康的重大殺手。1.1.1惡性淋巴瘤流行病學陳萬青等，中國腫瘤2014年第23卷第1期陳萬青等，中國腫瘤2014年第23卷第1期陳萬青等，中國腫瘤2014年第23卷第1期陳萬青等，中國腫瘤2014年第23卷第1期當前第3頁\共有48頁\編于星期四\11點中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會

29833例NHL和HL的總數(shù)百分比數(shù)據(jù)收集霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%~10%；非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率高于霍奇金淋巴瘤，約占淋巴瘤的90%。近幾年來淋巴瘤發(fā)病率還在繼續(xù)快速升高。當前第4頁\共有48頁\編于星期四\11點1.2惡性淋巴瘤的治療霍奇金淋巴瘤：一線治療常用方案為ABVD方案，到目前治愈率可達80%以上，復發(fā)后常采用大劑量化療聯(lián)合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一線常用方案為CHOP方案，B細胞淋巴瘤整體預后較好，10年的OS可達50%左右，T細胞淋巴瘤整體預后相對較差。淋巴瘤的治療目標——治愈當前第5頁\共有48頁\編于星期四\11點CHOP方案FisherRIetal.NEnglJMed1993;328:1002當前第6頁\共有48頁\編于星期四\11點R-CHOPvs.CHOPR-CHOP:43.5%(mOS:8.4年)CHOP:27.6%(mOS:3.5年)CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040當前第7頁\共有48頁\編于星期四\11點

腫瘤分子靶向治療時代細胞毒藥物的價值仍然不可替代！蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是血液腫瘤和實體腫瘤的基石類藥物！乳腺癌SCLC子宮內(nèi)膜癌淋巴瘤白血病MM卵巢癌兒童腫瘤宮頸癌胃癌肉瘤肝癌。。。。

當前第8頁\共有48頁\編于星期四\11點淋巴瘤患者的臨床特點40%腫瘤發(fā)生＞70歲人群＞70歲患者合并癥幾率＞60%（＜60歲合并癥幾率＜20%）

年齡合并疾病平均數(shù)

55-642.965-743.6

≥754.2

主要合并心、腦、肺、血管、內(nèi)分泌和骨關(guān)節(jié)疾病老年綜合征：虛弱、抑郁、營養(yǎng)不良當前第9頁\共有48頁\編于星期四\11點GELA研究：

60-80歲，75-80歲20%，治療相關(guān)死亡率11%Habermann的Intergroup研究：絕大多數(shù)60-70歲，≥80歲8%，治療相關(guān)死亡率7%毒副作用主要與CHOP方案有關(guān)，具體來說與CHOP方案中的蒽環(huán)類藥物有關(guān)。對于淋巴瘤的治療，需要注意綜合平衡療效與毒副反應的關(guān)系。當前第10頁\共有48頁\編于星期四\11點二.蒽環(huán)類藥物概述

當前第11頁\共有48頁\編于星期四\11點

蒽環(huán)類藥物療效是肯定的；

蒽環(huán)類抗癌藥物的心臟毒性限制其應用：蒽環(huán)類藥物心臟毒性臨床表現(xiàn)1.急性、亞急性

心臟損傷2.慢性心臟損傷

（不可逆）3.遲發(fā)性心臟損傷

（不可逆）2.1傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物概述

當前第12頁\共有48頁\編于星期四\11點蒽環(huán)類藥物的心臟毒性限制臨床應用蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.當前第13頁\共有48頁\編于星期四\11點心臟毒性并非蒽環(huán)類藥物專利藥物種類具體藥物心臟毒性發(fā)生概率蒽環(huán)類藥物多柔比星3%～26%表柔比星7%～27%伊達比星5%～18%抗微管藥物紫杉/多西紫杉2.8%～8%單克隆抗體貝伐單抗1.7%～3%曲妥珠單抗2%～28%小分子激酶抑制劑拉帕替尼1.5%～2.2%伊馬替尼0.5%～1.7%達沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%具有心臟毒性的藥物聯(lián)用會增加心臟損傷發(fā)生率！當前第14頁\共有48頁\編于星期四\11點多柔比星表柔比星多柔比星脂質(zhì)體454072追求更高的療效及更低的不良反應

改變藥物結(jié)構(gòu)

改變藥物劑型多柔比星脂質(zhì)體表柔比星多柔比星血漿半衰期(h)當前第15頁\共有48頁\編于星期四\11點From16054retrievedcitations,18studiesreportingon49017patientswithcancerwereincluded,with22815treatedwithanthracyclines.Afteramedianfollow-upof9years,clinicallyovertcardiotoxicityoccurredin6%(95%CI:3%to9%),whereassubclinicalcardiotoxicitydevelopedin18%(95%CI:12%to24%).ReviewandMeta-AnalysisofIncidenceandClinicalPredictorsofAnthracyclineCardiotoxicityMarziaLotrionte,MD,GiuseppeBiondi-Zoccai,MD,AntonioAbbate,MD,PhD,GaetanoLanzetta,MD,FabrizioD,Ascenzo,MD,VincenzoMalavasi,MD,MariangelaPeruzzi,MD,PhD,GiacomoFrati,MD,andGiovanniPalazzoni,MDAmJCardiol2013;112:1980–1984蒽環(huán)分子結(jié)構(gòu)的改變只是降低了急性心臟損傷，沒有降低慢性或遲發(fā)性心臟損傷！當前第16頁\共有48頁\編于星期四\11點新型蒽環(huán)類藥物——脂質(zhì)體阿霉素概述為了降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的毒副反應，尤其是心臟毒性，脂質(zhì)體阿霉素作為新型蒽環(huán)類藥物問世：減少對正常組織的毒性防止阿霉素在體內(nèi)運轉(zhuǎn)過程中過早地失活對腫瘤的靶向作用脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識阿霉素從載體緩慢釋放，起到緩釋作用，減少給藥劑量可以透過血腦屏障、血睪屏障，作用于特殊部位當前第17頁\共有48頁\編于星期四\11點1.楊莉斌，沈靜，胡榮.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體粒徑對腫瘤靶向性的影響.華西藥學雜志；2007,22（4）2.脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識粒徑＜200nm粒徑＞200nm多美素?最先進的濾膜擠出制備技術(shù)，粒徑更均一，平均粒徑為90nm，最大粒徑不大于190nm正常血管內(nèi)皮腫瘤組織血管內(nèi)皮評判脂質(zhì)體最重要的指標:粒徑大小粒徑過大：脂質(zhì)體易被體內(nèi)單核巨噬細胞清除粒徑過?。哼_不到靶向富集，降低毒副反應的目的當前第18頁\共有48頁\編于星期四\11點多美素?——最先進的濾膜擠出制備技術(shù)，粒徑及粒徑分布更均一，高于國內(nèi)其他品牌傳統(tǒng)制備工藝納米微濾膜氮氣加壓平均粒90nm，最大不超過190nm的脂質(zhì)體90%粒徑不大于300nm，最大不超500nm的脂質(zhì)體薄膜搖振法超聲波震蕩法反相蒸發(fā)法有機溶劑注射法清潔劑透析法

國內(nèi)其他品牌采用的制備方法多美素?采用的方法濾膜擠出制備工藝多美素平均粒徑90nm，最大粒徑不超過190nm，分布均當前第19頁\共有48頁\編于星期四\11點脂質(zhì)體阿霉素能向腫瘤組織靶向性富集正常血管內(nèi)皮腫瘤組織血管內(nèi)皮Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)正常血管內(nèi)皮細胞間隙只有2-8nm腫瘤新生血管內(nèi)皮篩孔400-500nm研究顯示平均粒徑在100nm-200nm可以顯著改善藥物在體內(nèi)的組織分布，向腫瘤組織靶向富集。當前第20頁\共有48頁\編于星期四\11點PLD50mg/m2q4wks*傳統(tǒng)多柔比星60mg/m2q3wks?*直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應?直至疾病進展或蒽環(huán)類藥物的累積劑量達到550mg/m2。脂質(zhì)體阿霉素vs.普通多柔比星：

乳腺癌III期臨床試驗研究設計轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療(IIIB/IV期)開放，多中心分層既往接受過蒽環(huán)類輔助化療心臟危險因素O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.隨機化分組N=50968個國際研究中心當前第21頁\共有48頁\編于星期四\11點O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PFS[6.9versus7.8months,respectively;hazardratio(HR)=1.00;95%confidenceinterval(CI)0.82–1.22]OS(21versus22months,respectively;HR=0.94;95%CI0.74–1.19).脂質(zhì)體阿霉素對比普通多柔比星療效相當當前第22頁\共有48頁\編于星期四\11點PLDvs.普通多柔比星：心臟毒性更低O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.PLD(N=254)普通多柔比星(N=255)LVEF降低LVEF降低+

充血性心力衰竭的癥狀/體征

僅有LVEF降低10010481038無LVEF降低，僅有充血性心力衰竭的癥狀/體征22由于心臟事件而終止治療的患者數(shù)636當前第23頁\共有48頁\編于星期四\11點PLDvs.多柔比星：其他不良反應的發(fā)生率降低O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.當前第24頁\共有48頁\編于星期四\11點脂質(zhì)體阿霉素的臨床優(yōu)勢藥動學優(yōu)點AUC分布T?分布容積清除率可入BBB血漿中93%-98%阿霉素

以脂質(zhì)體形式存在有助克服MDR胞內(nèi)濃度作用P-糖蛋白不良反應:心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)

藥物瘤內(nèi)累積藥物作用時間當前第25頁\共有48頁\編于星期四\11點三.脂質(zhì)體阿霉素在淋巴瘤

治療中的臨床應用

當前第26頁\共有48頁\編于星期四\11點Zaja–研究設計DaaZajaetal.ProcAmSocClinOncol2005(abst6687)新診斷的老年患者(60歲)，CD20+彌漫大B細胞淋巴瘤分級II-IV或有較大病灶/疾病中位年齡69歲(范圍60-75歲)使用國際預后指數(shù)將患者進行分層低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N=30反應率主要研究終點:I期I,單臂,探索性研究6個療程脂質(zhì)體多柔比星30mg/m2IV第1天Q3W(在傳統(tǒng)CHOP-R中替換多柔比星)潑尼松:100mg/d,po,第1-5天環(huán)磷酰胺：750mg/m2,iv,第1天長春新堿:

1.4mg/m2,iv,第1天利妥昔單抗:375mg/m2，第8天（第1周期），之后周期在治療前使用當前第27頁\共有48頁\編于星期四\11點含PLD的CHOP方案總緩解率可達76%F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180當前第28頁\共有48頁\編于星期四\11點F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–218065.5%68.5%含PLD的CHOP方案兩年EFS和OS分別為65.5%和68.5%當前第29頁\共有48頁\編于星期四\11點含PLD的CHOP方案安全性良好F.ZAJA

etal.Leukemia&Lymphoma,October2006;47(10):2174–2180LVEF與血清肌鈣蛋白無明顯變化，心臟安全性好當前第30頁\共有48頁\編于星期四\11點XBCA0193-08325-3作者N疾病中位年齡(歲)反應率反應持續(xù)時間/生存期Tsavaris25進展性NHL79ORR100%(CR52%;PR48%)TTP:26月中位生存期32月Aviles*20新診斷的彌漫大B淋巴瘤64.8CR85%90%2年

生存期Topilow7新診斷的中危NHL75.1ORR100%(CR71%;PR29%)生存期（從確診算起）31月Martino33彌漫大B淋巴瘤74ORR64%(CR49%;PR15%)預估的1年

生存期55%Chanan-Khan?7新診斷的NHL72ORR100%(CR71%;PR29%)NAKeilholz8高危NHL83ORR87%(CR50%;PR37%)NATsavarisetal.AnticancerRes2002;Avilesetal.MedOncol2002;Topilowetal.PosterPresentationatASCO2003;Martinoetal.H不良反應matologica2002;Chanan-Khanetal.Blood2001;Keilholzetal.Onkologie2000*Bleomycinwasincludedinregimen;?3患者received美羅華

脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合方案用于淋巴瘤當前第31頁\共有48頁\編于星期四\11點XBCA0193-08325-44作者分期N疾病方案平均年齡反應率OS,EFS,TTPGiordano1retro34彌漫大B-細胞NHLR-CCOP74.5ORR76%(CR71%;VGPR5%)3年:83.7%OS56%EFSRodriguez2

II30彌漫大B-細胞NHLDRCOP75ORR100%CR93%PR7%未報道Pro3II32新診斷的TCLHCVID脂質(zhì)體多柔比星交替使用MTX/ARA-C54ORR87%(CR59%,PR28%)中位TTP188天Czuczman4I/II36/42復發(fā)/難治BCL脂質(zhì)體多柔比星/美羅華63ORR64%(CR44.4%,PR19.4%)中位TTP10.4月1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.沒有進行統(tǒng)計學上的對比。這些研究均為獨立進行的研究。3ProB,etal.Blood.2007;110(11):1013a.Abstract3456.(ASHPoster2007).4CzuczmanMSetal.Blood2007.110(11):411a-412a,Abstract1369.(ASHPoster2007)脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合方案用于淋巴瘤當前第32頁\共有48頁\編于星期四\11點Giordano1N=34Rodriguez2N=34Pro3N=32Czuczman4N=361-2級3級4級總體血小板減少癥--312中性粒細胞減少癥17172412貧血--23-中性粒細胞性發(fā)熱--7-發(fā)熱(非中性粒細胞性)-6--皮膚毒性-3-3心臟毒性2*1名患者LVEF降低-0房前心律不齊(可逆轉(zhuǎn))-8--低血壓(可逆轉(zhuǎn))-1--胸痛(可逆轉(zhuǎn))-1--感染3---手足綜合癥-3--疲勞-4--DVT-2--神經(jīng)病變-2--黏膜炎1---1GiordanoG,etal.Blood2007.110(11):188b,Abstract4469.

2RodriguezMA,etal.Blood2007;110(11):187b,Abstract4468.3ProB,etal.PosterPresentationatASH2007(Abstract3456).4CzuczmanMSetal.PosterPresentationatASH2007(Abstract1369).*2患者之前存在心臟病當前第33頁\共有48頁\編于星期四\11點Bartlett-研究設計DataBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.脂質(zhì)體多柔比星10mg/m2–20mg/m2(D)

第1和第8天Q3W長春瑞濱15mg/m2–20mg/m2(V)

第1和第8天Q3W吉西他濱800mg/m2–1000mg/m2(G)

第1和第8天Q3W復發(fā)或難治的Hodgkin’s疾病(所有患者具有可測量的疾病)N=91之前未進行過造血干細胞移植(n=51)之前進行過造血干細胞移植(n=40)患者按照之前進行過或未進行過造血干細胞移植進行分層，并分別進行評價2-6療程*最大耐受劑量,反應率,安全性主要研究終點:I-II期,開放性標記的,復發(fā)HD的合作組研究*有反應的患者允許在2療程以后停藥以進行造血干細胞移植當前第34頁\共有48頁\編于星期四\11點XBCA0193-08325-6XBCA0147-07348-25之前未接受造血干細胞移植之前接受過造血干細胞移植n=51n=40脂質(zhì)體多柔比星15mg/m2第1和第8天Q3W

10mg/m2第1和第8天Q3W吉西他濱1000mg/m2第1和第8天Q3W800mg/m2

第1和第8天Q3W長春瑞濱20mg/m2第1和第8天Q3W15mg/m2

第1和第8天Q3WBartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

劑量限制毒性:黏膜炎(未接受過移植的),發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(移植之后的)Bartlett研究——使用劑量當前第35頁\共有48頁\編于星期四\11點XBCA0147-07348-25ORR(%)CI95%之前未接受造血干細胞移植n=516144.5-75.8之前接受過造血干細胞移植n=407557.8-87.9Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

不管之前接受過多少次治療，受試者都獲得了對治療的反應關(guān)鍵詞:ORR:總體反應率Bartlett研究——有效性當前第36頁\共有48頁\編于星期四\11點XBCA0147-07348-253/4級(%)3/4級(%)之前未接受造血干細胞移植

之前接受過造血干細胞移植白細胞減少癥3316中性粒細胞減少癥6351發(fā)熱性中性粒細胞減少癥711血小板減少癥1443感染55口腔炎230Bartlettetal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.

Bartlett研究——安全性性當前第37頁\共有48頁\編于星期四\11點與毒性較大的移植前進行的挽救治療相比，反應率是相當?shù)膶τ谥耙浦彩〉幕颊?，較高的反應率確定了GVD方案對之前接受過高強度治療的患者的療效對于復發(fā)性Hodgkin’s淋巴瘤，GVD是一種有效且耐受良好的移植前挽救治療方案。Bartlettetal.AnnOncol.2007;18(6):1071-9.Bartlett研究——結(jié)論當前第38頁\共有48頁\編于星期四\11點NCCN指南對脂質(zhì)體阿霉素的治療推薦當前第39頁\共有48頁\編于星期四\11點當前第40頁\共有48頁\編于星期四\11點四.建議的脂質(zhì)體阿霉素的臨床應用當前第41頁\共有48頁\編于星期四\11點適用人群：化療含傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的方案，可

用多柔比星脂質(zhì)體替代傳統(tǒng)阿霉素體力狀態(tài)評分較差患者；器官功能低下，左心室功能不全或具有心臟毒性風險高危因素并應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的患者；紐約心臟協(xié)會（NYHA）評分認定II級以下應用傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物心臟病患者；年齡≧60歲的老年患者；需要注意蒽環(huán)遠期毒性反應、需要保護心臟功能的兒童青少年患者；當前第42頁\共有48頁\編于星期四\11點心臟毒性高危因素AmJCardiol2013;112:1980–1984ThecumulativeanthracyclinedoseChestradiotherapyAfrican-AmericanethnicityVeryyoungorveryoldageDiabetesHypertensionVeryhighorverylowbodyweight,