血脂管理新選擇PCSK9抑制劑

血脂管理新選擇

--PCSK-9抑制劑浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科葉顯華當(dāng)前第1頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)2014美國國家脂質(zhì)學(xué)會（NLA）

血脂異常管理建議

強(qiáng)調(diào)以致動脈粥樣硬化性膽固醇（非HDL-C與LDL-C）為主要干預(yù)靶點(diǎn)，專家組認(rèn)為非HDL-C比LDL-C更適于作為主要干預(yù)目標(biāo)，故優(yōu)先推薦繼續(xù)強(qiáng)調(diào)以改善生活方式為基石、以他汀類藥物為主要手段的綜合干預(yù)策略根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)確定干預(yù)強(qiáng)度當(dāng)前第2頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)2014美國國家脂質(zhì)學(xué)會（NLA）

血脂異常管理建議降膽固醇治療目標(biāo)值危險(xiǎn)分層治療目標(biāo)值考慮藥物治療非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130

（<100）≥190（≥160）中危<130

（<100）≥160（≥130）高危<130

（<100）≥130（≥100）極高危<100

（<70）≥100（≥70）對于ASCVD或糖尿病患者，無論基線致動脈粥樣硬化膽固醇水平如何，應(yīng)立即使用中等或高強(qiáng)度他汀治療當(dāng)前第3頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)但是，他汀治療不能滿足臨床需求盡管他汀是當(dāng)前預(yù)防心血管事件最有效的治療藥物，但不能完全滿足臨床需求。部分心血管疾病高?；颊咭呀邮茏畲髣┝克『笕源嬖谳^高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。例如，在PROVE-IT研究中，強(qiáng)化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)，在2年的研究中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22.4%。另一類剩余生命心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加則為患有遺傳疾病的患者，如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C明顯升高，超過50%的此類患者在服用最大劑量的最強(qiáng)效他汀后LDL-C仍未能達(dá)標(biāo)。當(dāng)前第4頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)部分患者不能耐受他汀治療此外，盡管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者由于副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）只能接受小劑量他汀治療。NLA的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約12%的患者會中止他汀治療，其中62%的患者是由于副作用的原因。當(dāng)前第5頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)除了他汀，降低LDL-C減少心血管事件，還有其他選擇嗎？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我還怕誰？當(dāng)前第6頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)IMPROVE-IT:研究設(shè)計(jì)ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治療≤100mg/dL）ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療雙盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg隨訪第30天及每4個(gè)月時(shí)間：直至5250個(gè)事件（平均隨訪7年，共9年）主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、因不穩(wěn)定心絞痛住院、血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30天）或卒中當(dāng)前第7頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-cause

deathCVDCHDMIStrokeIschemic

strokeCor

revasc

≥

30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)當(dāng)前第8頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)抑制劑前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑新型靶點(diǎn)藥物研究帶來曙光當(dāng)前第9頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第10頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)研究背景：隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，研究分為三期，在全球近540個(gè)心臟中心開展，共納入12,000多名高危嚴(yán)重的心血管患者，旨在研究CETP抑制劑Evacetrapib對心血管事件的影響

ACCELERATE大型調(diào)查研究試驗(yàn)

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑再遇滑鐵盧Evacetrapib：禮來公司研發(fā)的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(CETP)，2015年10月份宣布提前終止對這種新藥的研發(fā)，在2016年ACC上公布了該研究的具體情況研究結(jié)果CETP:膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差異=37%Evacetrapib安慰劑平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C變化百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差異=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib安慰劑HDL-C變化百分比(%)月事件發(fā)生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)安慰劑,768例事件(12.7%)累積事件發(fā)生率(%)月CETP抑制劑Evacetrapib升高HDL的同時(shí)降低了LDL，但并未影響主要終點(diǎn)的發(fā)生率，所以試驗(yàn)被提前終止主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運(yùn)重建或心絞痛住院復(fù)合事件，試驗(yàn)原本預(yù)計(jì)持續(xù)到1670例患者發(fā)生主要終點(diǎn)及700例心血管死亡、心?；蜃渲?，至少隨訪1.5年。Evacetrapib組N=6046安慰劑N=604612092例血管高?；颊?，30天至365天內(nèi)發(fā)生ACS、外周動脈疾病、糖尿病伴發(fā)冠心病或腦血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.2016ACC.當(dāng)前第11頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第12頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第13頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)使用單克隆抗體抑制PCSK-9當(dāng)前第14頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)15PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265(2011)PCSK9inhibitor當(dāng)前第15頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)正在研發(fā)中的PCSK-9抑制劑當(dāng)前第16頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)5年后降脂藥物市場分析當(dāng)前第17頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)已接受他汀治療的高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,2012,380:2007-2017.當(dāng)前第18頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)單用PCSK9抑制劑的調(diào)脂療效KorenMJ,etal.Lancet,2012,380:1995-2006.當(dāng)前第19頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性

研究設(shè)計(jì)NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前第20頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：不良事件NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前第21頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：降低LDL-CNEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前第22頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)ODYSSEYOutcomes試驗(yàn)：心血管死亡NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa1501031當(dāng)前第23頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)OSLER試驗(yàn)：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究設(shè)計(jì)：以2:1比例接受evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上標(biāo)準(zhǔn)治療或單用標(biāo)準(zhǔn)治療

隨訪病人中位數(shù)11.1個(gè)月，評價(jià)血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不穩(wěn)定心絞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前第24頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)OSLER試驗(yàn)：LDL-C水平LDL

Cholesterol

(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.

at

RiskStandard

therapyEvolocumabAbsolute

reduction

(mg/dl)Percentage

reductionP

value39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976Standard

therapyEvolocumabNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前第25頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)

OSLER試驗(yàn)：累計(jì)心血管事件發(fā)生率NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1500858當(dāng)前第26頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)GAUSS-3研究：觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與PCSK9抑制劑的治療結(jié)果研究背景由于大部分他汀不耐受患者不伴隨肌酸激酶升高，他汀不耐受的真實(shí)比例不明確，因此對他汀不耐受進(jìn)行診斷常規(guī)是基于患者癥狀自述。因此，GAUSS-3研究旨在明確他汀引起肌肉癥狀的實(shí)際比例，以及觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與evolocumab的治療結(jié)果。雙盲、安慰劑對照下阿托伐他汀再給藥的臨床試驗(yàn)。研究設(shè)計(jì)：兩階段雙盲研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脈疾病、LDL-C＞130mg/dl且具有2項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素、LDL-C＞160mg/dl且具有2項(xiàng)危險(xiǎn)因素，和LDL-C＞190mg/dl不具有其他心血管危險(xiǎn)因素的患者Evolocumab:PCSK9抑制劑Ezetimibe:依折麥布主要終點(diǎn)觀察24周的LDL值降低幅度，代表藥物最終療效；聯(lián)合終點(diǎn)觀察22周與24周LDL降幅均值，代表藥物的平均療效。53個(gè)中心的511例因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)他汀不耐受的患者阿托伐他汀20mg安慰劑安慰劑阿托伐他汀20mg僅那些在服用阿托伐他汀期間出現(xiàn)不耐受的肌肉癥狀的患者，或在既往他汀治療期間CK值≥10×ULN的患者進(jìn)入階段2Evolocumab420mg每月1次皮下注射依折麥布10mg每日1次口服階段110周10周階段224周2:1當(dāng)前第27頁\共有31頁\編于星期四\12點(diǎn)對于因肌肉不耐受他汀治療患者，應(yīng)用PCSK9抑制劑降低LDL-C的作用顯著優(yōu)于依折麥布，且引起肌肉癥狀比例

兩組相似累積事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麥布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B階段：至發(fā)生任何肌肉相關(guān)癥狀的時(shí)間LDL-C的變化百分比LDL-C變化百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麥布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C的達(dá)標(biāo)率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/dL患者比例(%)依折麥布evolocumab80%40%60%100%20%