高尿酸血癥的治療

強效降酸，安全出擊

當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期五\14點主要內(nèi)容高尿酸血癥概況123高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期五\14點CKD的危險因素全國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)—高尿酸血癥是CKD的重要危險因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.OR當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期五\14點當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期五\14點上海社區(qū)人群CKD的危險因素回歸系數(shù)估計值ORP高尿酸血癥1.1263.084<0.001腎結(jié)石1.0722.9220.018貧血1.0102.745<0.001文盲0.7412.097<0.001糖尿病0.6781.9700.001絕經(jīng)婦女0.5771.7800.011腰圍異常0.4891.6310.045高血壓0.3811.4630.037年齡0.0601.062<0.001NDT（2009）24：2117-2123首次上海市橫斷面，多階段整群隨機抽樣調(diào)查(2596例)2006年上海城市社區(qū)人群CKD患病率11.8%當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期五\14點高尿酸血癥(HUA)的潛在風(fēng)險痛風(fēng)、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角痛風(fēng)腎功能損害腦卒中心肌梗塞冠心病高血壓動脈粥樣硬化心肌病糖尿病當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期五\14點

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期五\14點Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.高尿酸血癥與腎損害慢性腎病%當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期五\14點高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期五\14點當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期五\14點Obermayr等觀察了21457例HUA患者結(jié)論：血尿酸>7.0mg/dl發(fā)生CKD風(fēng)險，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升2mg/dl，腎功能下降的風(fēng)險為1.69倍，僅次于蛋白尿和高血壓的影響Obermayr

RP.JAmSocNephrol2008;19:2407–2413.當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期五\14點MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路血管平滑肌細胞的增殖、肥大和管壁炎性細胞浸潤高尿酸引起腎臟損傷的作用機制胰島素抵抗代謝綜合征增加腎小球旁細胞腎素的表達炎癥細胞浸潤血漿腎素血管緊張素II管壁增厚，管腔狹窄COX-2表達和前列腺素生成系統(tǒng)性高血壓腎小球內(nèi)高壓腎內(nèi)高灌注◆間質(zhì)纖維化◆腎小球硬化◆腎小管萎縮◆腎內(nèi)動脈硬化腎小球低灌注球后循環(huán)缺血腎臟損傷KangDH.JAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì)尿酸◆氧化應(yīng)激◆局部RAS激活◆腎臟血管收縮◆腎小球內(nèi)高壓◆組織缺血缺氧當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期五\14點降尿酸延緩腎病進展AmJKidneyDis.2006;47:51-5954例腎功能不全的HUA患者，12月后常規(guī)治療組有更多的腎功能惡化者（46.1%vs16%)

尿酸治療能延緩腎病進展當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期五\14點

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期五\14點高尿酸血癥的治療改善生活方式，限制高嘌呤飲食1積極治療與血尿酸升高相關(guān)的危險因素2避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物3應(yīng)用降低血尿酸的藥物4非藥物治療和藥物治療當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期五\14點改善生活方式低嘌呤飲食多飲水適當(dāng)運動保持體重戒煙酒、保暖避免感染規(guī)律作息舒暢心情堿化尿液治療核心當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期五\14點控制危險因素積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素盡量避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖利尿劑（尤其噻嗪類）、小劑量阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、胰島素、環(huán)孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期五\14點藥物治療降尿酸藥物

其他：氯沙坦、氨氯地平、非諾貝特等非甾體抗炎藥秋水仙堿腎上腺糖皮質(zhì)激素痛風(fēng)急性期當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期五\14點降血尿酸藥物的分類苯溴馬隆別嘌醇作用機制減少尿酸在腎小管重吸收，促進尿酸排泄抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成排泄途徑肝臟主要通過腎臟安全性肝、腎毒性剝脫性皮炎風(fēng)險指南推薦ACR不推薦ACR一線禁忌癥腎/尿路結(jié)石、急/慢性尿酸鹽腎病、eGFR<20ml/min別嘌醇過敏、重度肝腎功能不全當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期五\14點降尿酸藥物作用機制比較苯溴馬隆當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期五\14點2012ACR痛風(fēng)治療指南當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期五\14點剝脫性皮炎

尿酸合成抑制劑——別嘌醇當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期五\14點

中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率臨床應(yīng)用PCR測序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對中國北方漢族1200名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801

基因突變陽性率中國漢族10.5%韓國12.6%歐洲1.6%日本1.2%當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期五\14點非布司他（Febuxostat）非嘌呤類抑制尿酸生成藥物口服后1h吸收率達到85%，半衰期8h經(jīng)過肝臟、腎臟雙通道代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)肝臟代謝，輕中度CKD以及輕中度肝功能不全不需減量可用于對別嘌醇過敏、有腎結(jié)石、eGFR<30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制劑——非布司他當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期五\14點非布司他作用機制非布司他(-)(-)(-)(-)次黃嘌呤黃嘌呤尿酸非布司他XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)嘌呤合成過程嘧啶合成過程別嘌醇(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶PNP:嘌呤核苷磷酸化酶當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期五\14點降尿酸治療對腎功能的影響臨床風(fēng)濕病雜志，2014，10，CLINRHEUMATOL[IF:1.696]當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期五\14點研究目的降尿酸治療能否改善腎臟尿酸排泌功能以及改善腎功能？當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期五\14點標本采集和腎臟排泌功能計算清晨空腹血+24小時尿液標本基線肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua）

=Uv×Uua/Sua腎小球尿酸濾過負荷（FLua）=Ccr×Sua尿酸排泄分數(shù)（Feua）=(Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每單位腎小球濾過體積的尿酸排泄率（EuaGF

）=Uua×Scr/Ucr計算公式抑制尿酸生成促排別嘌呤醇300mg/d非布司他40mg/d或80mg/d苯溴馬隆50mg/d規(guī)律治療>2個月開放試驗當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期五\14點對照組n=51痛風(fēng)組n=104年齡(years)47.08±15.1449.81±13.11Sua(mg/dl)4.64±1.179.36±1.51*Scr(mg/dl)0.84±0.180.99±0.13*Uua(mg/dl)39.96±19.8935.41±16.6524hUua(mg/day/1.73m2)408.36±157.37385.14±137.4024hUcr(mg/dl)71.32±28.3180.82±36.35Ccr(ml/min/1.73m2)103.78±19.0389.55±14.86*FLua(mg/min/1.73m2)4.78±1.418.42±2.30*Cua(ml/min/1.73m2)6.72±3.582.93±1.12*FEua(%)11.15±6.425.01±2.35*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.27±0.110.28±0.14Uua/Ucr0.58±0.250.46±0.20*研究結(jié)果一基線痛風(fēng)患者腎小球尿酸濾過負荷顯著增加，尿酸清除率和排泄分數(shù)明顯低下當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期五\14點XOIs(n=62)苯溴馬隆(n=26)治療前治療后治療前治療后Sua(mg/dl)9.76±1.575.76±1.93*8.03±0.775.74±1.91*Scr(mg/dl)1.00±0.130.96±0.14*0.96±0.120.96±0.1324hUua(mg/day/1.73m2)395.30±145.08238.37±166.18*368.57±134.76437.22±164.65Ccr(ml/min/1.73m2)89.11±14.1692.33±14.87*89.81±16.6391.00±16.72FLua(mg/min/1.73m2)8.76±2.395.37±2.30*7.20±1.935.22±1.77*Cua(ml/min/1.73m2)2.87±1.063.09±2.34*3.31±1.395.77±2.46*FEua(%)5.12±2.684.54±2.775.23±1.968.93±4.16*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.28±0.160.14±0.08*0.32±0.140.39±0.19Uua/Ucr0.49±0.230.26±0.14*0.43±0.140.49±0.18研究結(jié)果二

腎小球尿酸負荷均下降；苯溴馬隆組清除率和排泄分數(shù)顯著增加；XOI組腎小球功能改善明顯*P<0.05EuaGF：

每單位腎小球濾過體積的尿酸排泄率當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期五\14點CONFIRMS研究（Ⅲ期）研究目的：比較非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是輕、中度腎損害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者研究方法：納入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛風(fēng)患者，隨訪6個月隨機分為三組：-非布司他40mg組-非布司他80mg組-別嘌醇組：300mg（輕、中度腎損害病人減量為200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63比較三組在試驗結(jié)束時血尿酸<6mg/dl(360μmol/L)的患者比例當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期五\14點CONFIRMS研究結(jié)果（所有患者）32Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P>0.05P<0.01對于所有患者，非布司他80mg組降尿酸的達標率顯著優(yōu)于40mg組和別嘌醇組當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期五\14點CONFIRMS研究結(jié)果（CKD患者)33Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01對于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達標率均顯著優(yōu)于別嘌醇組，而三組不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期五\14點研究目的：

評價痛風(fēng)患者長期服用非布司他降尿酸治療對于腎功能的影響評價指標：

入組患者服用非布司他后，血尿酸和腎功能較基線的變化研究方法：

納入116例患者，平均SUA9.7mg/dl，eGFR

65.8ml/min隨訪5年

非布司他80mg/d，在第4-24w可調(diào)整為40~120mg/d，使SUA維持在

3~6mg/dlFOCUS研究當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期五\14點FOCUS研究受試者血尿酸的變化49.7%（mg/dl）當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期五\14點FOCUS研究受試者腎功能的變化當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期五\14點受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期五\14點受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性生理性3<△sUA≤44<△sUA≤5△sUA>65<△sUA≤6△sUA≤3當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期五\14點尿酸酶（uricase）

機理：生物合成的尿酸氧化酶將尿酸進一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特異性酶（Pegloticase）：培戈洛酶適用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者促進尿酸分解藥當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期五\14點降尿酸靶目標控制目標血尿酸<360μmol/L(6mg/dl)有痛風(fēng)石者血尿酸<300μmol/L(5mg/dl)2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會ACR當(dāng)前第40頁\共有45頁\編于星期五\14點降尿酸藥應(yīng)用療程2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR和2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會ACR