非小細(xì)胞肺癌指南解讀課件

非小細(xì)胞肺癌指南解讀要點(diǎn)肺癌篩查各種分期的治療選擇放療小分子靶向治療化療免疫治療病理學(xué)評(píng)估（免疫組化）1.肺癌篩查的重要性85%-90%的肺癌是由于主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙所致和吸煙者生活在一起（吸二手煙）人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)上升20%-30%針對(duì)高危人群，每年LDCT可降低20%肺癌死亡率（不推薦胸片）TheNationalLungScreeningTrial(NLST)AberleDR,AdamsAM,etal.NEnglJMed

2011；365:395-409高危組人群：年齡55-74歲，吸煙史≥30包年，戒煙<15年（1類）

年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，具有被動(dòng)吸煙以外的危險(xiǎn)因素（2A類）危險(xiǎn)因素：吸煙史、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、慢性肺病或肺結(jié)核、煙霧接觸史（被動(dòng)吸煙）肺結(jié)節(jié)評(píng)估

≤8mm實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，影像學(xué)監(jiān)測(cè)隨訪>8mm實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，做PET/CT。如果肺癌可能性低，3個(gè)月后行LDCT；

懷疑肺癌，行活檢或手術(shù)。

2、EGFR敏感突變、ALK重排的晚期NSCLC新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）Lally,etal.REVEL研究Garon,etal.Pembrolizumab10mg/kgKEYNOTE-010研究EGFR-：ORR1.Pembrolizumab2mg/kgEGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼Sequist,etal.StraussGM,etal.EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼ALK一線：克唑替尼IV期姑息性放療Camidge,etal.肺結(jié)節(jié)評(píng)估

≤10mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，影像學(xué)監(jiān)測(cè)隨訪>10mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，3-6個(gè)月內(nèi)LDCT。穩(wěn)定時(shí)，6-12個(gè)月LDCT、活檢、手術(shù)；

增大時(shí)，手術(shù)。

肺癌LDCT篩查利弊2.分期治療IA期：觀察；如切緣陽性，再次手術(shù)（首選）//放療（2B）IB-IIA期（T2bN0）：觀察；如切緣陽性，再次手術(shù)（首選）//放療（2B）。（高

?；颊咝休o助化療）【IB期以上（即直徑>3cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）推薦

行腦MR】

高危因素包括：T>4cm、Nx、低分化或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、楔形切除、臟層胸膜受累其余II期：化療（I類）；如切緣陽性，再次手術(shù)+化療//放化療。I期、淋巴結(jié)陰性的II期（T1-3N0），尤其是I期（T1-2aN0）患者，如無法手術(shù)，

推薦立體定向消融放療（SABR）

輔助化療分界線2.分期治療IIIA期（T1-3N2，T3N1）：化療（I類）+/-輔助放療（N2時(shí)）；如切緣陽性，放

化療。

IIIA期（T4N0-1）：可能可切除，術(shù)前同步放化療---再次評(píng)估手術(shù)的可能性，如能

手術(shù)則行手術(shù)+化療，否則行根治性放療+化療。不可切除，行根治性同步放化

療。IIIB期：根治性同步放化療。（臨床診斷III期時(shí)，縱膈鏡、胸腔鏡、EUS、EBUS、

穿刺活檢、鎖骨上淋巴結(jié)活檢進(jìn)一步確認(rèn)分期價(jià)值較大）可行手術(shù)患者，術(shù)前均推薦行PET/CT

根治手術(shù)分界線2.分期治療IV期特殊情況M1a對(duì)側(cè)肺（孤立肺結(jié)節(jié)）：如皆可治愈，按雙原發(fā)肺腫瘤治療。M1b腦轉(zhuǎn)移(有限病灶）：手術(shù)切除+WBRT，或SRS+WBRT

腎上腺

放療無法手術(shù)：I期（SABR）II-III期同步放化療IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）無法手術(shù)I期的高?；颊摺纠夏?≥75歲）、肺功能差等無法耐受肺葉切除】，立體定向消融放療（SABR），腫瘤控制率、總生存率與肺葉切除、亞肺葉切除術(shù)相似Sjradiatoncolbiolphys2012;84:1060-1070

3.放療無法手術(shù)：I期（SABR）

II-III期同步放化療IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）無法手術(shù)II-III期患者同步放化療Aupe′rinetal.JCO2010;28:2181-21903.放療無法手術(shù)：I期（SABR）II-III期同步放化療IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）IIIA期（T1-3N2，T3N1）：化療（I類）+/-輔助放療（N2時(shí)）；鑒于nivolumab毒副反應(yīng)更低（≥3級(jí)毒副反應(yīng)：Checkmate-057研究10%vs54%；Mok,etal.針對(duì)高危人群，每年LDCT可降低20%肺癌死亡率（不推薦胸片）新輔助化療（III期、肺上溝腫瘤）雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)EGFR+：mPFS9.LDCT篩查的意義Shaw,etal.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab,Keytruda）ALK一線：克唑替尼Checkmate-057研究Borghaei,etal.增大時(shí)，手術(shù)。II-III期同步放化療如切緣陽性，再次手術(shù)（首選）//放療（2B）輔助放療（歷史演變）

Stewart,etal.TheLancet1998；352:257-263輔助放療N2才推薦，輔助化療后進(jìn)行

Lally,etal.JCO2006；24:2998-3006輔助放療

Robinson,etal.JCO2015；33:870-876mOS40.7vs

45.2months（淋巴結(jié)分期為N2）3.放療無法手術(shù)：I期（SABR）II-III期同步放化療IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）新輔助治療（化療）IA-IIIA期不是很推崇

Pisters,etal.JCO2010；28:1843-18494.小分子靶向治療EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼

二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK一線：克唑替尼

二線：色瑞替尼、艾樂替尼Wu,etal.JSMO2011Mitsudoml,etal.JJCO2010腺癌中的驅(qū)動(dòng)基因腺癌EGFR突變率在亞洲人群高達(dá)50%，而在西方國(guó)家為10%；在女性、不吸煙、非粘液性腺癌（前稱BAC）、乳頭狀腺癌突變率更高。TKI原發(fā)耐藥與KRAS突變有關(guān)，繼發(fā)耐藥與EGFR激酶結(jié)構(gòu)域第二位點(diǎn)突變（如T790M）、替代激酶擴(kuò)增（如MET)、NSCLC到SCLC組織學(xué)轉(zhuǎn)化等有關(guān)IIIB期：根治性同步放化療。NEnglJMed2009;361:947-57.LancetOncol2016;17:234–42.新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）Aupe′rinetal.KEYNOTE-010研究KEYNOTE-010研究EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼IIIA期（T4N0-1）：可能可切除，術(shù)前同步放化療---再次評(píng)估手術(shù)的可能性，如能1、無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC手術(shù)則行手術(shù)+化療，否則行根治性放療+化療。無法手術(shù)：I期（SABR）KEYNOTE-010研究EGFR+：mPFS9.LUX-Lung8研究：阿法替尼用于化療后進(jìn)展的鱗癌患者（二線或三線治療）4.小分子靶向治療EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼

二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK一線：克唑替尼

二線：色瑞替尼、艾樂替尼一線EGFR-TKI的研究結(jié)果Mok,etal.NEnglJMed2009;361:947-57.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;11:121–28.Zhou,etal.LancetOncol2011;12:735–42.Rosell,etal.LancetOncol2012;13:239–46.Sequist,etal.JCO201331:3327-3334臨床試驗(yàn)吉非替尼含鉑雙藥化療IPASSEGFR+：ORR71.2%EGFR-：ORR1.1%47.3%23.5%WJTOG3405EGFR+：mPFS9.2個(gè)月6.3個(gè)月厄洛替尼OPTIMAL,CTONG-0802EGFR+：mPFS13.1個(gè)月4.6個(gè)月EURTACEGFR+：mPFS9.7個(gè)月5.2個(gè)月阿法替尼LUX-Lung3ALL：11.1個(gè)月EGFR+：13.6個(gè)月6.9個(gè)月6.9個(gè)月一線二線或二線以上一線靶向進(jìn)展是否繼續(xù)該靶向藥阿法替尼臨床研究匯總4.小分子靶向治療EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼

二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK一線：克唑替尼

二線：色瑞替尼、艾樂替尼4.小分子靶向治療LUX-Lung8研究：阿法替尼用于化療后進(jìn)展的鱗癌患者（二線或三線治療）Soria,etal.LancetOncol2015

Soria,etal.LancetOncol2015

4.小分子靶向治療LUX-Lung8研究：阿法替尼用于化療后進(jìn)展的鱗癌患者（二線或三線治療）Osimertinib（AZD9291，tagrisso）：對(duì)T790M有效。緩解率51%61%mPFS9.6個(gè)月21%mPFS2.8個(gè)月J?nne,etal.

NEnglJMed2015;372:1689-99.4.小分子靶向治療EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼

二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK一線：克唑替尼

二線：色瑞替尼、艾樂替尼Crizotinib：二線治療ALK陽性NSCLC（I期臨床研究）Camidge,etal.LancetOncol2012Oct;13(10):1011-1019.ORR60.8%（87/143）mPFS9.7個(gè)月Crizotinib：二線治療ALK陽性NSCLC（III期臨床研究）Shaw,etal.NEnglJMed2013;368:2385-94..克唑替尼培美曲塞或多西他賽ORR65%20%mPFS7.7個(gè)月3.0個(gè)月Crizotinib：一線治療ALK陽性NSCLC（III期臨床研究）Solomon,etal.NEnglJMed2014;371:2167-77.克唑替尼培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑ORR74%45%mPFS10.9個(gè)月7.0個(gè)月4.小分子靶向治療EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼

二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK一線：克唑替尼

二線：色瑞替尼、艾樂替尼Ceritinib臨床研究Shaw,etal.NEnglJMed2014;370:1189-97.ORR58%，mPFS

7.0個(gè)月AlectinibII期臨床研究Qu,etal.JCO2016;34:661-668.Shaw,etal.LancetOncol2016;17:234–42.研究1研究2ORR50%48%mPFS8.9個(gè)月8.1個(gè)月PR患者的中位DOR11.2個(gè)月Qu,etal.JCO2016;34:661-668.Shaw,etal.LancetOncol2016;17:234–42.研究1研究2CNS患者CR43%ORR57%DCR83%CR25%ORR75%DCR100%5.化療輔助化療。新輔助化療（III期、肺上溝腫瘤）同步化療姑息化療StraussGM,etal.JCO2008；26:5043-5051≥4cm<4cmPark,etal.JournalofCardiothoraicSurgery2013；8:151中低分化≥3.2cm體能評(píng)分好5.化療輔助化療。新輔助化療（III期、肺上溝腫瘤）同步化療姑息化療無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC一線化療（±貝伐珠單抗）順鉑、卡鉑培美曲賽（腺癌首選）、紫杉醇、白蛋白結(jié)合紫杉醇、多西他賽、吉西他濱（鱗癌首選）、長(zhǎng)春瑞濱鉑類聯(lián)合第三代化療藥物總緩解率約33%左右，1年生存率33%左右，mPFS4-6個(gè)月，mOS8-10個(gè)月【EGFR敏感突變患者經(jīng)應(yīng)用化療（mOS17個(gè)月左右）及靶向治療（mOS22個(gè)月左右）綜合治療后mOS可達(dá)33個(gè)月左右】無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC維持治療培美曲賽、多西他賽、吉西他濱、貝伐珠單抗、培美曲賽+貝伐珠單抗等待觀察也是合理的選擇。維持化療Paz-Ares,etal.JCO2013;31:2895-2902.二線治療1、無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC單藥培美曲賽、單藥多西他賽、免疫治療。2、EGFR敏感突變、ALK重排的晚期NSCLC靶向治療6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者1.納武單抗（navolumab,OPDIVO)非鱗癌（Checkmate-057研究）鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)免疫治療研究有多熱免疫治療小知識(shí)Ribas,etal.NEnglJMed2015;373:1490-1492.免疫治療小知識(shí)免疫治療首先用于黑色素瘤。美國(guó)FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)易普利姆瑪（Ipilimumab，商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。它是一種單克隆抗體，能有效阻滯細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。免疫治療小知識(shí)Ribas,etal.NEnglJMed2015;373:1490-1492.6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者1.納武單抗（navolumab,OPDIVO)非鱗癌（Checkmate-057研究）鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)Checkmate-057研究Borghaei,etal.NEnglJMed2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究

Brahmer,etal.NEnglJMed2015;373:123-135.納武單抗多西他賽Checkmate-05712.2個(gè)月9.4個(gè)月Checkmate-0179.2個(gè)月6.0個(gè)月中位生存時(shí)間StraussGM,etal.鉑類聯(lián)合第三代化療藥物總緩解率約33%左右，1年生存率33%左右，mPFS4-6個(gè)月，mOS8-10個(gè)月IV期姑息性放療雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)IV期姑息性放療手術(shù)則行手術(shù)+化療，否則行根治性放療+化療。Pembrolizumab2mg/kg1、無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)EGFR+：mPFS13.LancetOncol2015NEnglJMed2015;373:1627-1639.輔助放療（切緣陽性、N2）用于EGFR、ALK均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者KEYNOTE-010研究緩解率Checkmate-057研究Borghaei,etal.NEnglJMed2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究

Brahmer,etal.NEnglJMed2015;373:123-135.納武單抗多西他賽Checkmate-05719%12%Checkmate-01720%9%非鱗癌：具有1%至10%或更多PD-L1染色的患者更能從nivolumab獲益，（總生存17-19個(gè)月vs8-9個(gè)月）；PD-L1染色小于1%的患者nivolumab與多西他賽療效相當(dāng)。Checkmate-057研究Borghaei,etal.NEnglJMed2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究

Brahmer,etal.NEnglJMed2015;373:123-135.鱗癌：nivolumab療效與PD-L1染色水平無明顯相關(guān)性。鑒于nivolumab毒副反應(yīng)更低（≥3級(jí)毒副反應(yīng)：Checkmate-057研究10%vs54%；

Checkmate-017研究7%vs55%），指南不推薦nivolumab治療前PD-L1檢測(cè)免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者1.納武單抗（navolumab,OPDIVO)非鱗癌（Checkmate-057研究）鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)KEYNOTE-010研究mOSPD-L1水平Pembrolizumab10mg/kgPembrolizumab2mg/kg多西他賽75mg/m2≥50%17.3個(gè)月14.9個(gè)月8.2個(gè)月≥1%12.7個(gè)月10.4個(gè)月8.5個(gè)月KEYNOTE-010研究mPFSPD-L1水平Pembrolizumab10mg/kgPembrolizumab2mg/kg多西他賽75mg/m2≥50%5.25.04.1≥1%4.03.94.0KEYNOTE-010研究6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者1.納武單抗（navolumab,OPDIVO)非鱗癌（Checkmate-057研究）鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)REVEL研究Garon,etal.Lancet2014;384:665-673.REVEL研究Garon,etal.Lancet2014;384:665-673.REVEL研究Garon,etal.Lancet2014;384:665-673.Solomon,etal.無法手術(shù)：I期（SABR）年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，具有被動(dòng)吸煙以外的危險(xiǎn)因素（2A類）EGFR+：ORR71.2months（淋巴結(jié)分期為N2）LancetOncol2016;17:234–42.WT-1、鈣結(jié)合蛋白、D2-40I期、淋巴結(jié)陰性的II期（T1-3N0），尤其是I期（T1-2aN0）患者，如無法手術(shù)，Lancet2014;384:665-673.Lancet