藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)展介紹課件

藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)展介紹藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)展介紹藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)展介紹第一節(jié)群體藥代動(dòng)力學(xué) 隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價(jià)中一個(gè)非常有用的方法。2020/11/32第一節(jié)群體藥代動(dòng)力學(xué)

隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics,PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測以及新藥臨床評價(jià)中一個(gè)非常有用的方法。2020/11/32傳統(tǒng)的臨床藥動(dòng)學(xué)方法多點(diǎn)采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時(shí)間超過3個(gè)半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）2020/11/33一、基本概念所謂群體（population）是指根據(jù)研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。2020/11/34

群體藥代動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics)

研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算某一病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。2020/11/35群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。2020/11/36定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixedeffects）。包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱隨機(jī)效應(yīng)（randomeffects）。2020/11/37非線性混合效應(yīng)模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。2020/11/38在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。

2020/11/39二、群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個(gè)體化給藥方案治療藥物監(jiān)測特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評價(jià)2020/11/310（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案根據(jù)NONMEM法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測血藥濃度，對比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。2020/11/311如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定合理的個(gè)體化給藥方案。2020/11/312（二）治療藥物監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。2020/11/313Grevel等考察134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集1033對給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前4個(gè)月中Ｋm值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個(gè)體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。

2020/11/314（三）特殊病人群體分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開展這類群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。2020/11/315（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2020/11/316（五）藥物相互作用研究在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。2020/11/317（六）新藥的臨床評價(jià)

在新藥I期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。2020/11/318這種基本上屬勻質(zhì)群體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試對象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗(yàn)群體比較，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，常可改變藥物劑量對血藥濃度的關(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。2020/11/319因此采用NONMEM法開展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究，對設(shè)計(jì)與修正給藥方案是很有意義的。美國FDA已同意對嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NONMEM法進(jìn)行新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)。

2020/11/3202020/11/321一、概述定義：

一種在藥物的體內(nèi)過程、機(jī)體的解剖學(xué)特性、生理生化參數(shù)三者之間建立一定數(shù)學(xué)關(guān)系的模型，簡稱生理學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。

第二節(jié)生理模型藥物動(dòng)力學(xué)

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生理學(xué)室具有明確的生理、生化意義模型參數(shù)：生理、生化參數(shù)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合可預(yù)測動(dòng)物的種屬差異可按比例放大，用于不同種屬的動(dòng)物動(dòng)物參數(shù)可過渡到人體，具有參考意義不足之處：模擬和求解困難，需大型計(jì)算機(jī)人體數(shù)據(jù)難以獲得生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的特點(diǎn)2020/11/323二、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立（一）全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型2020/11/324假定:1.動(dòng)力學(xué)隔室由具體的器官或組織組成2.器官或組織內(nèi)藥物濃度是均勻分布的3.血流和組織中藥物交換瞬間即達(dá)平衡4.藥物總是從血液循環(huán)中被清除到體外則：進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量應(yīng)等于被機(jī)體清除的總量：X為進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量；CL為機(jī)體的總清除率2020/11/325根據(jù)機(jī)體的解剖、生理、生化、藥物的脂溶性、分布特性等將機(jī)體劃分成一定的房室數(shù)再根據(jù)各房室的器官容積、血流速率、組織/血漿藥物濃度比、蛋白結(jié)合率等參數(shù)建立模型有一個(gè)房室就建立一個(gè)微分方程，可得到微分方程組，求解可得相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)全身生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立2020/11/326（二）組織和器官生理藥物動(dòng)力學(xué)模型單個(gè)具體房室中藥物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)過程，同樣根據(jù)物質(zhì)平衡原理：為藥物進(jìn)入組織的速度為藥物離開組織的速度為藥物在組織內(nèi)被清除的速度2020/11/327穩(wěn)態(tài)時(shí)，組織中藥量基本維持不變，則有：所以：CL·Cin=QCin

–QCout

Q為流經(jīng)該組織的血流量Cin

為藥物進(jìn)入組織的動(dòng)脈血藥濃度Cout為藥物離開組織的靜脈血藥濃度CL為藥物在該特定組織中的表觀清除率用清除率來表示:因?yàn)椋?020/11/328上式可進(jìn)一步表示為：(E表示組織對藥物的萃取率)CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout(f為藥物的游離分?jǐn)?shù)，CLint為組織的內(nèi)在清除率)考慮到游離藥物濃度：根據(jù)上2式可得：2020/11/329

當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很小時(shí)，即：Q>>CLint（機(jī)體的表觀清除率和內(nèi)在清除率成正比）(機(jī)體的表觀清除率趨近于恒定值-血流量)上式反應(yīng)了表觀清除率和組織的內(nèi)在清除率的關(guān)系

當(dāng)組織的內(nèi)在清除率很大時(shí)，即：Q<<CLint2020/11/330當(dāng)已知藥物游離分?jǐn)?shù)f和某特定組織的血流量Q時(shí)，可根據(jù)機(jī)體的表觀清除率來計(jì)算該特定組織的內(nèi)在清除率：2020/11/331（三）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程假設(shè)：(1)藥物的分布受到血流速率限制(2)各房室內(nèi)的藥物分布是均勻的(3)腎排泄和肝代謝服從一級速率過程(4)藥物在組織血液中的分配系數(shù)與時(shí)間無關(guān)則有：Qi和Ci為該室的血流量和流出血中的藥物濃度，Qji和Cji為有血流流入i室的j室的血流量和從j室流出血中藥物濃度Vi為第i個(gè)生理室的容積fi為第i室內(nèi)藥物的游離分?jǐn)?shù)，則代表第i室內(nèi)各種可能存在的內(nèi)在清除率。2020/11/332這時(shí)式中的Ci和Cji稱已代表組織藥物濃度Kp表示組織/血液藥物濃度分配系數(shù)（表觀分配系數(shù)）若用組織濃度代替血藥濃度設(shè)Kp＝C組/C血，則有——上式即為基本的生理藥物動(dòng)力學(xué)模型方程2020/11/333可以建立9個(gè)微分方程：…………….2020/11/334（四）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)1.生理解剖學(xué)參數(shù)血液灌注的流量Q組織、器官的容積V

2020/11/3352．生化學(xué)參數(shù)①藥物的游離分?jǐn)?shù)(f)②內(nèi)在清除率(CLint)2020/11/336③表觀分配系數(shù)（Kp）無代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)計(jì)算Kp值

根據(jù)藥物消除相數(shù)據(jù)計(jì)算Kp值無代謝和排泄的組織：有代謝或排泄的組織：2020/11/337

根據(jù)藥物在血液和組織中的游離分?jǐn)?shù)計(jì)算Kp值2020/11/338三、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用建立模型：房室數(shù)目的確定應(yīng)恰當(dāng)血流限速模型膜限速模型（一）研究方法的應(yīng)用和數(shù)據(jù)處理軟件2020/11/3392.收集參數(shù)生理模型參數(shù):

器官容積、血流速率等可從有關(guān)文獻(xiàn)查得生化模型參數(shù):

表觀分配系數(shù)（Kp）藥物的游離分?jǐn)?shù)（f）內(nèi)在清除率（CLint）

——需要通過實(shí)驗(yàn)求算3.方程求解選擇合適的程序2020/11/340（二）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型的種間外推和種屬內(nèi)推1.生理類比法假定：藥物的表觀分配系數(shù)和組織攝取率在動(dòng)物間是不變的，則可將人體的生理、生化參數(shù)代入在動(dòng)物體內(nèi)中建立的相應(yīng)的方程中，求解就可得到人體的藥物動(dòng)力學(xué)方程。2020/11/3412.體形變異法解剖、生理參數(shù)是體重的指數(shù)函數(shù)

X=aWb

X：解剖或生理參數(shù)；W：體重；a：體形變異系數(shù)；b：體形變異指數(shù)2020/11/3423.等價(jià)時(shí)間法不同種族動(dòng)物完成整個(gè)生命過程和完成藥物體內(nèi)過程所需時(shí)間有可比性以靜脈給藥的MRT或血容量對心輸出量的比值作指標(biāo)，人參比標(biāo)準(zhǔn)為1

人小鼠大鼠猴犬