惡性腫瘤的分子靶向治療

惡性腫瘤的分子靶向治療【摘要】腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上,利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性（或相對(duì)特異的）結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn),使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。分子靶向藥物以某些腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn),從而能夠更加特異性地作用于特定腫瘤細(xì)胞,阻斷其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡,抑制或殺死腫瘤細(xì)胞,達(dá)到控制腫瘤之目的。近年來分子靶向治療的迅速發(fā)展使其高選擇性和非細(xì)胞毒性逐漸受到重視，本文就用于惡性腫瘤的分子靶向治療藥物的分類及其臨床研究狀況做一綜述。關(guān)鍵詞：【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；分子靶向；治療對(duì)無法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應(yīng)用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預(yù)后仍較差。研究人員一直在試圖尋找新的藥物以殺滅腫瘤細(xì)胞并盡可能減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，近年來分子靶向治療研究取得重大進(jìn)展［1］，新的抗腫瘤分子靶向藥物的數(shù)量不斷增加并進(jìn)入臨床領(lǐng)域，在腫瘤臨床實(shí)踐中取得了顯著療效，使腫瘤個(gè)體化治療前進(jìn)了一大步。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結(jié)合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。腫瘤分子靶向治療常用的治療靶點(diǎn)有：細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)和抗血管生成等［2］。本文綜述針對(duì)這些靶點(diǎn)的幾類主要分子靶向藥物。1單抗類藥物：?jiǎn)慰寺】贵w（monoclonalantibody,McAb）是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種治療方法。腫瘤細(xì)胞表面有一些特異的腫瘤抗原可供利用作為單克隆抗體攻擊的靶點(diǎn)［3］。當(dāng)前單克隆抗體在腫瘤治療中已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，該治療方法利用某種生物制劑，通過載體注入局部或全身給藥進(jìn)入人體后，在體內(nèi)選擇性地對(duì)表達(dá)某種基因蛋白的癌細(xì)胞起著“對(duì)號(hào)入座”的殺滅作用，可減少正常組織與細(xì)胞的毒副作用。1.1曲妥珠單抗Herceptin（Trastuzumab賀賽汀）:是一種針對(duì)HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。1998年被美國FDA批準(zhǔn)上市，與泰素聯(lián)用，可作為HER-2/neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為泰素、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。無論是聯(lián)合用藥或是單藥，均取得了明顯療效。Herceptin主要的毒副作用是輸液反應(yīng)和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。作為第一種獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，曲妥珠單抗可使約1/4的難治性乳腺癌患者得到有效治療和生存期延長(zhǎng)［4］。1.2利妥昔單抗（美羅華、rituxan）：人/鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展。對(duì)反復(fù)化療后仍復(fù)發(fā)的低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有研究報(bào)道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有效和穩(wěn)定者維持治療6個(gè)月，6周時(shí)評(píng)價(jià)有效率47%,6個(gè)月后評(píng)價(jià)總有效率為73%，其中37%為CR。無進(jìn)展緩解期可達(dá)34個(gè)月，且患者極易耐受［5］。利妥昔單抗聯(lián)合化療可顯著改善彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤患者的預(yù)后。有研究表明Rituximab與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%oPCR顯示，此聯(lián)合方案可清除bcl-2陽性細(xì)胞［6］；另有研究表明，聯(lián)合Rituximab和氟達(dá)拉濱，有效率可達(dá)93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽性細(xì)胞。1.3貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)：為新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的人源化單克隆抗體，目前正在進(jìn)行治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)研究，治療其他實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行之中。采用Bevacizumab單藥治療晚期乳腺癌的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［7］：有效率9.3%,穩(wěn)定率16%,10mg/Kg的劑量，患者容易耐受，KabbinavarF等⑻進(jìn)行的一項(xiàng)Bevacizumab聯(lián)合5-FU/LV和單純5-FU/LV治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究顯示：5mg/KgBevacizumab聯(lián)合5-FU/LV的療效明顯優(yōu)于單純5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab聯(lián)合化療有望成為結(jié)直腸癌的一線治療方案。1.4愛必妥IMC-C225(cetuximab,Erbitux)：是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體,IMC-C225聯(lián)合CPT-11對(duì)CPT-11治療失敗的EGFR陽性結(jié)直腸癌患者的II期臨床試驗(yàn)研究顯示：?jiǎn)嗡幱行蕿?1%，聯(lián)合CPT-11有效率達(dá)22%，且患者容易耐受。IMC-C225結(jié)合CPT-11+5-Fu+CF治療EGFR陽性的結(jié)直腸癌可提高化療療效；RosenbergAH等［9］采用IMC-C225聯(lián)合CPT-11和5-FU、CF治療對(duì)鉑類治療表達(dá)EGFR的初治結(jié)直腸癌患者，有效率達(dá)44%，在CPT-11治療失敗的病例中，有效率仍可達(dá)22.5%oIMC-C225單藥或聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤患者的有效方案， BaselgaJ［10］等采用IMC-C225聯(lián)合順鉑/卡鉑治療96例對(duì)鉑類治療無效的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部鱗癌患者，有效率(CR+PR)為14.6%,39.6%的患者病情穩(wěn)定(SD)或輕度有效(MR)。2.小分子酪氨酸激酶抑制劑Glivec(STI571,imatinib，伊馬替尼，格列衛(wèi))：能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，屬小分子化合物。在臨床I期研究中，300mg?1000mg/日的劑量組，54例既往干擾素治療失敗的CML慢性期患者均獲血液學(xué)緩解，有效率達(dá)100%，98%達(dá)CR,其中53%是細(xì)胞遺傳學(xué)緩解［11］。隨后的II期臨床研究顯示，在CML的細(xì)胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用輕微。對(duì)Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)緩解率也高達(dá)70%，其中CR55%。另外，Glivec還顯示對(duì)胃腸道惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)CD117(+)的疾病控制率達(dá)80%?90%［12］。除了其抑制酪氨酸激酶受體的作用外，Glivec可能對(duì)由(5；12)染色體異位與Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。對(duì)化療和放療高度拮抗的惡性膠質(zhì)瘤(最常見的腦腫瘤)可能有效。Iressa(ZD1839,Gefitinib，易瑞沙)：表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)，對(duì)乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實(shí)有效。采用單藥Iressa治療142例經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床II期試驗(yàn)結(jié)果顯示：采用250mg/天劑量組的有效率為(CR+PR)14%(9/66)，采用500mg/天劑量組的有效率為(CR+PR)8%(6/76)，對(duì)亞洲人、腺癌、女性和未吸煙者有療效優(yōu)勢(shì)［13］。采用ZD1839聯(lián)合化療，對(duì)化療沒有益處，因此，不提倡與化療聯(lián)用。Erlotinib(Tarceva,OSI-774特羅凱)：表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，2002美國FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。一項(xiàng)OSI-774單藥治療復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：有效率12.3%，穩(wěn)定率38.6%［14］；另有一項(xiàng)OSI-774單藥治療細(xì)支氣管肺泡癌的II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：有效率26%；OSI-774對(duì)頭頸部腫瘤和卵巢癌也有效［15］；多項(xiàng)聯(lián)合化療藥物的臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行，有些已有了初步的結(jié)果：L.Forero等［16］聯(lián)合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例惡性腫瘤患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細(xì)胞肺部患者接近CR，1例非小細(xì)胞肺部者和1例陰莖癌患者達(dá)到MR，病情穩(wěn)定超過4個(gè)月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。多靶點(diǎn)小分子靶向藥物Sorafenib(索拉非尼，多吉美)：多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在一項(xiàng)大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)中［17］,905例Motzer評(píng)分為中低度、過去8個(gè)月內(nèi)經(jīng)一次系統(tǒng)抗癌治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌病人隨機(jī)分組，451例接受索拉非尼治療，452例進(jìn)入安慰劑組。中期分析時(shí)已有222例病人死亡，兩組的客觀有效率分別為10%和2%，索拉非尼組有1例完全緩解(CR)。另外，兩組分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定，臨床受益率分別為84%和55%。索拉非尼組的疾病無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長(zhǎng)了一倍，分別為5.8和2.8個(gè)月(P=0.00001),且病人的生活質(zhì)量顯著改善。中期分析時(shí)，安慰劑組的總生存期為14.7個(gè)月，而索拉非尼組尚未達(dá)到。進(jìn)一步分析表明，不同亞組的病人都從索拉非尼的治療中獲得了益處，包括年齡大于或小于65歲，Motzer評(píng)分中或低，既往用過或未用過IL-2、有或無肝轉(zhuǎn)移、無病生存期大于或小于1.5年。此外，臨床研究初步結(jié)果表明［18］，索拉非尼對(duì)肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等實(shí)體瘤有潛在的抗腫瘤效應(yīng)。Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼)：一種口服的小分子藥物，能夠抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFR-B)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。其抗腫瘤活性已經(jīng)在各種晚期惡性腫瘤患者中得到證實(shí)［19］［20］，包括腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌。美國FDA最近批準(zhǔn)sunitinib上市，治療GIST和晚期腎癌。2005年ASCO會(huì)議發(fā)布了正在進(jìn)行的兩項(xiàng)獨(dú)立的sunitinib治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床研究結(jié)果。第一項(xiàng)研究入組了63例既往生物治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，給予sunitinib口服，50mg/d，連服4周停2周，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)觀察到的部分緩解率為40%(25/63例)，另外21例(33%)穩(wěn)定，17例(27%)進(jìn)展。中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)8.7個(gè)月，中位生存時(shí)間16個(gè)月。在獲得部分緩解的患者中，中位緩解時(shí)間12.5個(gè)月。達(dá)到部分緩解的中位時(shí)間為2.3個(gè)月。第二項(xiàng)研究入組標(biāo)準(zhǔn)類似，共納入106例患者,可評(píng)價(jià)療效的患者中41例(39%)有效，其中1例為完全緩解，25例(23%)穩(wěn)定，33例(31%)進(jìn)展。中位TTP和中位生存時(shí)間未達(dá)到。ZD6474(Zactima、Vandetanib凡德他尼)：合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。II期臨床研究涉及的病種很多。目前正在進(jìn)行凡德他尼治療治療晚期NSCLC，晚期乳腺癌，晚期多發(fā)性骨髓瘤，甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)［21］。據(jù)報(bào)道，ZD6474(Zactima,凡德他尼)已成為治療濾泡性、髓樣、未分化甲狀腺癌，以及局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性乳狀頭狀甲腺癌的孤兒藥(Orphandrug)［22］。Lapatinib(拉帕替尼)：能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR和HER2的ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活;通過與EGFR和HER2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體結(jié)合來阻斷下調(diào)信號(hào)。國際多中心研究表明，在HER2過度表達(dá)的乳腺癌患者(約占全部乳腺癌患者的20%?25%)中，Lapatinib單藥作為一線治療的有效率為28%，而當(dāng)其在曲妥珠單抗(Trast-uzumab,Herceptin)治療失敗后作為二線藥物治療時(shí)，仍具有8%的有效率［23］。在一項(xiàng)國際多中心III期臨床研究中，研究人員比較了Lapatinib和卡培他濱聯(lián)合治療與卡培他濱單藥治療在曲妥珠單抗治療失敗患者中的療效，結(jié)果表明聯(lián)合治療組患者腫瘤再次生長(zhǎng)的中位時(shí)間為8.5個(gè)月，而單藥治療組患者腫瘤再次生長(zhǎng)的中位時(shí)間為4.5個(gè)月。此外小分子的Lapatinib則可以通過血腦屏障 一項(xiàng)II期臨床研究中，Lapatinib顯示出可在一定程度上縮小乳腺癌腦轉(zhuǎn)移灶。目前，Lapatinib已成為曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療新選擇［24］。3.5Dasatinib（Sprycel，達(dá)沙替尼）：多酪氨酸激酶抑制劑，可抑制來自于imatinib敏感或耐藥病人體內(nèi)BCR-ABL陽性骨髓前體細(xì)胞的增殖，用于已經(jīng)治療、包括甲磺酸伊馬替尼（Imatinibmesylate/Gleevec）耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期）的成人患者。同時(shí)，用于治療對(duì)其他療法耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性成淋巴細(xì)胞性白血病成人患者，主要是依據(jù)來自總計(jì)包括911例患者的4項(xiàng)國際性、多中心II期試驗(yàn)的安全性和療效結(jié)果及其他支持性數(shù)據(jù)而獲準(zhǔn)用于上述兩適應(yīng)證的［25］。直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物TNP470（煙曲霉素衍生物）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抑血管藥物，它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成都具有強(qiáng)烈抑制作用，它與吉西他濱或順鉑聯(lián)合使用，111期臨床用于宮頸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等實(shí)體瘤治療顯示出了明顯的抗腫瘤活性［26］。恩度Endostatin即重組人血管內(nèi)皮抑制素，是膠原XVIII的C末端片段，并已被證實(shí)有抑制病理性血管形成（比如迅速生長(zhǎng)的腫瘤）的活性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給荷瘤小鼠皮下注射恩度Endostatin可以節(jié)制腫瘤的生長(zhǎng)，甚至有的小鼠被治愈［27］。恩度Endostatin是第一個(gè)進(jìn)入臨床的補(bǔ)充內(nèi)源性腫瘤血管生成抑制因子的藥物。IV期臨床初步結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素與第二、三代兩藥含鉑化療方案具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的安全性較好，有效性和臨床受益率較高，且并未增加化療毒副反應(yīng)［28］。其他小分子靶向藥物硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)［29］。Temsirolimus（細(xì)胞周期抑制劑一779,CCI-779），可抑制幾種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵蛋白的合成，使細(xì)胞周期在G1期被阻斷。用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線用藥。也被用于白細(xì)胞介素一2治療失敗的腎細(xì)胞癌治療。有關(guān)人類腫瘤的動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示：Temsirolimus可以抑制各種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，即使是間斷給藥也有作用。美國的III期試驗(yàn)，在1200例患晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中，比較口服temsirolimus和來曲唑聯(lián)合治療與來曲唑單藥治療作為乳腺癌一線治療方法的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療效果較優(yōu)［30］。綜上所述，進(jìn)入21世紀(jì)以來，腫瘤分子靶向治療已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，使過去很多不能治療的腫瘤得到了有效控制。分子靶向治療能夠延長(zhǎng)癌癥患者生存期，改善患者的生活質(zhì)量，為人類戰(zhàn)勝癌癥邁出了一大步?，F(xiàn)有的靶向藥物不斷在新的腫瘤中應(yīng)用，新的分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)，并不斷取得令人矚目的成果，分子靶向治療在腫瘤治療中扮演著越來越重要的角色。但該領(lǐng)域仍有很多問題有待探討和解決，如尚需探索合適的評(píng)價(jià)體系和評(píng)估手段，尋求分子靶向藥物的恰當(dāng)?shù)挠梅?，尋找預(yù)測(cè)療效和毒性的分子標(biāo)志物，還應(yīng)重視分子靶向藥物的毒性。通過進(jìn)一步深入了解分子靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，綜合分析種族、性別、生活習(xí)慣、環(huán)境條件等各項(xiàng)指證對(duì)分子靶向藥物療效的影響，從而優(yōu)化藥物的選擇和優(yōu)勢(shì)患者的選擇，提高分子靶向藥物的針對(duì)性、靶向性和有效性，最終提高效價(jià)比和臨床療效。【參考文獻(xiàn)】GreenMR.Tragetingtargetedtherapy.NEnglJMed,2004,350:2191-2193.FolkmanJ.TumorAngiogenesis：therapeuticimplications.NEnglJMed,1971,285:1182-1186.BergersG,BenjaminLE.Tumorigenesisandtheangiogenicswitch.NatRevCancer,2003,3:401-403.FolkmanJ,shingY.Angiogenesis.BiolChem,1992,267:10931-10934.FolkmanJ.Whatistheevidencethattumorsareangiogenesisdependent?JNatlCancerInst,1990,82:4-6.WeidnerN,SempleJP,WelchWR,etal.TumorAngiogenesisandmetastasiseorrelationininvasivebreastcarcinomar.NEnglJMed,1991,324:1-8.FerraraN,GerberHP,LecouterJ.ThebiologyofVEGFanditsreceptors.NatMed,2003,3:669-676.KimKJ,LiB,WinerJ,etal.Inhibitionofvascularendothelialgrowthfactor-inducedangiogenesissuppressestumourgrowthinvivo.Nature,1993,362:841-844.FerraraN,HillanKJ,GerberHP,etal.Discoveryanddevelopmentofbevacizumab,ananti-VEGFantibodyfortreatingcancer.NatRevDurgDiscov,2004,3:391-400.DrevsJ,MdeingerM,SchmidtC,etal.Receptortyrosinekinases:themaintargetsfornewanticancertherapy.CurrDrugTargets,2003,4:113-121.KrozelyP.Epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinasesinhibitors:evolvingroleinthetreatmentofsolidtumor.ClinJOncolNurs,2004,8:163-168.HarrisM.Monoclonalantibodiesastheterapeuticagentsforcancer.LancetOncol,2004,5:292-302.WoodJM,BoldG,BuchdugerE,etal.PTK787/ZK222584,anovelandpotentinhibitorofvascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinases,impairsbvascularendothelialgrowthinducedresponsesandtumorgrowthafteroraladministration.CancerRes,2000,60:2178-2189.ChuE.Cetuximabtargetedtherapy:anewtreatmentparadigmforadvancedcolorectalcancer.ClinColorectalCancer,2004,3:205-209.ChoHS,MasonK,RamyarKX,etal.StructureoftheextracellularregionofHER-2aloneandincomplexwiththeHeceptinFab.Nature,2003,421:756-760.VoseJ,SnellerV.Outpatientregimenrituximabplussfosfamide,carboplatinandetoposide(RICE)forrelapsednon-Hodgkin'slymphoma.AnnOncol,2003,14:il7-20.OnoM,HirataA,KometaniT,etal.Sensitivitytogefitinib(Iressa,ZD1839)innon-smalllungcancercelllinescorrelateswithdependenceontheepidermalgrowthfactor(EGF)receptor/extracellularsignal-regulatedkinase1/2andEGFreceptor/Aktpathwayforproliferation.MolCancerTher,2004,3:465-472.DuffaudF,BlayJY.Gastrointestinalstromaltumors:biologyandtreatment.Oncology,2003,65:187-197.WdegeSR,OgilvieDJ,DukesM,etal.ZD6474inhibitsvascularendothelialgrowthfactorsignaling,angiogenesis,andtumaorgrowthfollowingoraladministration.CancerRes.2002,62:4645-4655.HurwitzH,FeherenbacherL,NovotnyW,etal.Becacizumabplusirinotecan,fluorouracil,andliucovorinformetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed,2004,350:2335-2342.EllisLM.Preclincaldatatargetingvascularendothelialgrowthfactorincolorectalcancer.ClinColorectalCancer,2004(suppl2):s55-s61.JainRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingconceptinantiangiogenictherapy.Science,2005,307:58-62.KerbelR,FolkmanJ.Clinnicaltranslationofangiogenesisinhibitors.NatRevCancer,2002,2:727739.CarmelietP,JainRK.Angiogenesisincancerandotherdiseases.Nature,2000,407:249-257.ShweikiD,ItinA,Soffe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