組織學(xué)類型對治療決策的影響樊示范課件

組織學(xué)類型對治療決策的影響樊（優(yōu)選）組織學(xué)類型對治療決策的影響樊相對發(fā)生率（NSCLC非鱗癌55%vs.鱗癌30％）Trump

（1）支氣管表面上皮的基底細(xì)胞鱗癌、腺癌、腺鱗癌

（2）支氣管表面的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞–神經(jīng)內(nèi)分泌癌

（3）肺泡Ⅱ型上皮和細(xì)支氣管Clara細(xì)胞–細(xì)支氣管肺泡癌

肺癌的組織發(fā)生Yesner

:

肺癌均起源于上皮基底層小細(xì)胞，癌變后向不同方向分化

1上皮性腫瘤

1.3惡性 鱗狀細(xì)胞癌 變異型:乳頭狀/透明細(xì)胞/小細(xì)胞/基底樣 小細(xì)胞癌 變異型:復(fù)合性小細(xì)胞癌肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004） 腺癌 腺泡狀 乳頭狀 細(xì)支氣管肺泡癌 非粘液/粘液/混合型 伴有粘液的實性腺癌 混合亞型腺癌 變異型:胎兒/膠樣/粘液性囊腺癌/印戒細(xì)胞/透明細(xì)胞肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）7腺泡狀腺癌8乳頭狀腺癌9細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液外周多見、可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展相對緩慢比同分期其他NSCLC預(yù)后好10細(xì)支氣管肺泡癌，無黏液11細(xì)支氣管肺泡癌，含黏液外周多見、也可表現(xiàn)為GGO進(jìn)展速度不均一比非粘液型預(yù)后明顯差大細(xì)胞癌 變異型:神經(jīng)內(nèi)分泌/類基底細(xì)胞/混合型/ 淋巴上皮樣/透明細(xì)胞/橫紋肌樣腺鱗癌多形性/肉瘤樣或肉瘤成分的癌 變異型:梭形細(xì)胞/巨細(xì)胞/多形性/肉瘤樣等類癌 變異型:典型/非典型唾液腺型癌無法分類的癌(“NOS”)肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）組織學(xué)臨床意義的既往認(rèn)識局限于診斷領(lǐng)域不被臨床認(rèn)可具有明確的治療指導(dǎo)意義（低分化癌或NOS越來越多）分層因素:1)ECOGPS0/1vs.22)IIIb期或IV期3)既往6個月中體重減輕<5%vs.≥5%4)腦轉(zhuǎn)移無vs.有隨機(jī)分組泰素135mg/m2/24hd1+順鉑75mg/m2d2,q3w泰素225mg/m2/3hd1+卡鉑AUC=6d1,q3w泰索帝75mg/m2d1+順鉑75mg/m2d1,q3w健擇1000mg/m2d1,8,15+順鉑100mg/m2d1,q4wECOG15941.000510152520300.0化療療效平臺Schilleretal.NEnglJMed346:92-98,2002JClinOncol2008(InPress).THI:Treatment-by-HistologyInteractions卡鉑AUC=6d1,q3wASCO2009–Belanietal.非鱗癌組織學(xué)類型是力比泰療效良好的預(yù)測因素Age65(n=606)+順鉑75mg/m2第1天肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.CytologicalDiagnosis(n=577)Age<65(n=1116)卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射JMEI:p=0.注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)Time(months)中期分析沒有生存獲益(10.前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究校正的HR

(95%CI)屬B族維生素,是細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)對ECOG1594的回顧性分析三代化療藥物治療不同組織學(xué)類型的OS和PFS方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68三代化療藥物對不同組織學(xué)類型的NSCLC的OS沒有差異，健擇的TTP顯著長于對照組JMDB研究研究結(jié)果也驗證了健擇治療鱗癌和非鱗癌晚期NSCLC患者療效同樣有效ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51總體生存期（月）—GC非鱗癌10.4個月—GC鱗癌10.8個月生存概率組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能

（2007年之前）IASLC的系統(tǒng)回顧1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻(xiàn)32篇報道認(rèn)為顯著相關(guān)，其中EGFR-TKI14篇，化療18篇18篇文獻(xiàn)中10篇認(rèn)為所行化療在腺癌或非鱗癌患者中取得良好效果，6篇報道鱗癌患者好（BAC>Ad，<LC）作者結(jié)論：組織學(xué)分型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）個人看法：2007之前的文獻(xiàn)沒有能夠證明組織學(xué)分型對化療決策的重要性提高治療安全性預(yù)測價值提示預(yù)后組織學(xué)的預(yù)后與預(yù)測功能

（2007年后）組織學(xué)與治療安全性隨機(jī)貝伐單抗:15mg/kg

卡鉑:AUC6

泰素:200mg/m2卡鉑:AUC6

泰素:200mg/m2化療+貝伐單抗ECOG4599SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.非鱗癌IIIb期或IV期無明顯咯血無腦轉(zhuǎn)移（隨機(jī)的II/III期研究，878名患者，不包括鱗癌）ECOG4599結(jié)果泰素＋卡鉑泰素＋卡鉑＋B患者數(shù):444/431434/424中位生存10.2月12.5月p<0.008一年生存率44%52%治療有效率10%27%p<0.0001SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.一線伴惡性胸水的IIIB期或IV期

任何病理類型隨機(jī)分組卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射索拉非尼400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射紫杉醇175mg/m2第1天靜脈注射安慰劑400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天最多6周期索拉非尼400mg口服，每日兩次，第1至第21天安慰劑2片口服，每日兩次，第1至第21天ESCAPE研究:索拉非尼一線應(yīng)用化療階段維持階段ESCAPE研究:索拉非尼一線應(yīng)用2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7mvs.10.6m)，主要是因為鱗癌患者治療相關(guān)死亡增加(HR1.85)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.28:1835-1842,2010鱗癌非鱗癌特定治療的預(yù)測因子GARFTRNA&DNA合成AMPDHFRTSDNA合成PRPP+GlndTMP力比泰的特點:同時抑制三個酶培美曲塞細(xì)胞細(xì)胞膜培美曲塞-聚谷氨酸培美曲塞FPGS葉酸載體

(主要是RFC)胸苷酸合成酶(TS)二氫葉酸還原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)FPGS:葉酰聚谷氨酸合成酶10-CHO-FH45,10-CH2-FH4FH2FH4GMPdUMPIMP葉酸代謝的重要性屬B族維生素,是細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)動物細(xì)胞不能合成葉酸，必須由膳食供應(yīng)，體內(nèi)幾乎沒有多余的葉酸儲備葉酸、VitB12是同型半胱氨酸再生為甲硫氨酸反應(yīng)中所必需的維生素葉酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶NADPHNADP+DFHRNADPHNADP+（F）（FH2）（FH4）Median=9.卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射JClinOncol.血小板減少:24vs56%(p<0.順鉑75mg/m2d1,q3wPemetrexed15.血小板輸注:3vs9%(p=0.NEnglJMed.Non-squamous(n=481)Pem/Cisvs.口服，每日兩次，第1至第21天口服，每日兩次，第1至第21天鱗癌：病理診斷可重復(fù)性一般(ASCOabs#8008）JClinOncol2004;22:1589-1597.MedianPFS18篇文獻(xiàn)中10篇認(rèn)為所行化療在腺癌或非鱗癌患者中取得良好效果，6篇報道鱗癌患者好（BAC>Ad，<LC）校正的HR

(95%CI)鱗癌：病理診斷可重復(fù)性一般(ASCOabs#8008）JClinOncol2008(InPress).校對的HR(95%CI)方法采用Cox模型評估不同組織學(xué)類型OS的交互檢驗JMEI研究力比泰對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPMJMEI研究設(shè)計力比泰對照多西他賽的隨機(jī)III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者分層因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心隨機(jī)分組力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI主要終點–總生存期* 優(yōu)效性和10%的非劣效性檢驗均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異Alimta:MST:8.3mos1-yrOS:29.7%Docetaxel:MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI組織學(xué)對療效的影響力比泰多西他賽調(diào)整后HR

(95%CI)非鱗癌，N

MSTMedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鱗癌，NMSTMedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)JMDB研究力比泰/順鉑一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今樣本最大且唯一入組>1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計試驗IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個周期隨機(jī)因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué)JMDB研究設(shè)計隨機(jī)分組力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2D1健擇?

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+順鉑75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰+順鉑(N=512)健擇+順鉑(N=488)中位OS(95%CI)11.8月(10.4,13.2)10.4月(9.6,11.2)校正的HR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)力比泰/順鉑vs健擇/順鉑一線治療NSCLC

在非鱗癌中的OSp=0.005**優(yōu)勢性p值.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51Cis/Pemvs.Cis/GeminFirstLineNSCLC:

ImpactofBaselineCharacteristicsonOverallSurvivalAllPatients(N=1722)Age<65(n=1116)Age65(n=606)Female(n=514)Male(n=1208)Caucasian(n=1346)East/SoutheastAsian(n=220)OtherOrigin(n=156)Ever-smoker(n=1265)Never-smoker(n=250)ECOGPerfStatus0(n=612)ECOGPerfStatus1(n=1110)HistologicalDiagnosis(n=1145)CytologicalDiagnosis(n=577)StageIIIB(n=414)StageIV(n=1308)Adenocarcinoma(n=846)LargeCellCarcinoma(n=153)SquamousCellCarcinoma(n=473)OtherHistologicDiagnosis(n=250)Scagliottietal.JClinOncol2008(InPress).

OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemIII期對照研究:

針對生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性

力比泰/卡鉑vs吉西他濱/卡鉑JCO2009;27:3217-3224III期對照研究:生活質(zhì)量(HRQoL)與毒性

力比泰/卡鉑vs吉西他濱/卡鉑兩組HRQoL無顯著性差異但在3/4度毒性存在差異白細(xì)胞減少

:23vs46%(p<0.001)血小板減少:24vs56%(p<0.001)紅細(xì)胞輸注:29vs43%(p=0.003)血小板輸注:3vs9%(p=0.007)JCO2009;27:3217-3224JMEN研究：力比泰單藥維持對照BSC治療晚期NSCLC的III期臨床研究前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究TudorCiuleanuetal.,Lancet2009Sep20.注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM2008;26(21):3543-51變異型:神經(jīng)內(nèi)分泌/類基底細(xì)胞/混合型/ 淋巴上皮樣/透明細(xì)胞/橫紋肌樣鱗癌：病理診斷可重復(fù)性一般(ASCOabs#8008）比同分期其他NSCLC預(yù)后好Caucasian(n=1346)JClinOncol.肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004）Pemetrexed15.卡鉑AUC=5，第1天靜脈注射注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM,Abstract#CRA8000鱗癌：病理診斷可重復(fù)性一般(ASCOabs#8008）Squamous(n=182)力比泰/順鉑vs健擇/順鉑一線治療NSCLC

在非鱗癌中的OSWCLC2009–Scagliottietal.不同組織學(xué)類型的PFS注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM變異型:胎兒/膠樣/粘液性囊腺癌/印戒細(xì)胞/透明細(xì)胞JMEN研究設(shè)計多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展2:1比例隨機(jī)化力比泰500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰劑(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、葉酸和地塞米松ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000首要研究終點：PFS不同組織學(xué)類型的PFS力比泰維持治療對非鱗癌患者的PFS改善更顯著Pemetrexed4.4mosPemetrexed2.4mosPlacebo1.8mosPlacebo2.5mos非鱗癌

鱗癌Time(months)Time(months)Progression-freeProbabilityHR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P<0.00001HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896非鱗癌患者力比泰維持治療組PFS延長144％不同組織學(xué)類型的OSPemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰維持治療對非鱗癌患者的OS改善更顯著非鱗癌患者力比泰維持治療組OS延長5.2個月力比泰維持治療可顯著延長生存期ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究結(jié)果mOS

monthsmPFS,*

monthsCR+PR+SD,*

%力比泰安慰劑P值(HR)力比泰安慰劑p值(HR)力比泰安慰劑p值

整體人群13.410.60.012(0.79)4.32.6<0.0001

(0.50)51.733.3<0.001

非鱗癌

(n=482)15.510.30.002(0.70)4.371.84<0.00001(0.47)54.326.6<0.001

腺癌

(n=329)16.811.50.026(0.73)4.602.66<0.00001(0.51)58.229.6<0.001

大細(xì)胞癌

(n=20)8.47.90.964(0.98)4.531.450.104(0.40)30.025.00.999

其它

(n=133)11.37.70.025(0.61)4.111.580.0001(0.44)47.518.90.004

鱗癌

(n=181)9.910.80.678(1.07)2.432.500.896(1.03)33.334.51.000*Independentreviewdata.ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000?P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue毒性反應(yīng)力比泰(N=441)%安慰劑

(N=222)%Grade3/4Grade3/4中性粒細(xì)胞減少?30貧血31白細(xì)胞減少21乏力?51食欲不振20感染10腹瀉10惡心11嘔吐<10感覺神經(jīng)病變10粘膜炎/口腔炎10力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性

Pemetrexedismoreeffectiveinpatientswithnonsquamousnonsmallcelllungcancer(NSCLC)histology:Ananalysisofthreelarge,randomized,phaseIIItrials

GiorgioScagliottietal.WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM目的對力比泰一線、二線及維持治療晚期NSCLC的三項大型、III期、隨機(jī)研究中各組織學(xué)類型患者的OS進(jìn)行回顧分析材料力比泰/順鉑vs.健擇/順鉑一線治療(n=1725)力比泰vs.多西他賽二線治療(n=571)力比泰+最佳支持治療vs.安慰劑+最佳支持治療維持治療(n=663)方法采用Cox模型評估不同組織學(xué)類型OS的交互檢驗力比泰療效與組織學(xué)類型的相關(guān)性WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM結(jié)果（1）

不同組織類型學(xué)的療效NSCLC組織學(xué)分組二線治療Pemvs.Doc一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.PlaceboPemDocPem+CisGem+CisPemPlacebo非鱗癌*N=205N=194N=618N=634N=325N=156

mOS(月)9.38.011.010.115.510.3校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.0480.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.002鱗癌N=78N=94N=244N=299N=116N=66

mOS(月)6.27.49.410.89.910.8校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.0181.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.678*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM有效性參數(shù)二線治療Pemvs.Doc一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.Placebo非鱗癌N=399鱗癌N=172非鱗癌N=1252鱗癌N=473非鱗癌N=481鱗癌N=182OS校對的HR(95%CI)0.78(0.61,1.00)1.56(1.08,2.26)0.84(0.74,0.96)1.23(1.00,1.51)0.66(0.49,0.88)1.28(0.85,1.93)THIHR(95%CI)P值0.48(0.31,0.74)0.0010.69(0.54,0.87)0.0020.52(0.31,0.86)0.033非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCTHI:Treatment-by-HistologyInteractions結(jié)果（2）：不同組織學(xué)類型與療效的交互檢驗注：力比泰目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為MPM

不同組織學(xué)類型與治療的交互檢驗顯示三項研究的OS均具