原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀

1第一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二概述一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病一種原因不明的主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)微膽管破壞性炎癥一種小葉間和葉間隔肝內(nèi)膽管的慢性炎癥性病變自身免疫有關(guān)小葉間破壞呈不可逆進行性進展80%-90%為女性84%伴有肝外自身免疫性綜合征2第二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二發(fā)現(xiàn)史1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章。1851年，Addison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性瘙癢之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實質(zhì)損害所致的膽汁郁積是瘙癢的原因。3第三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二病因?qū)WPBC發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯作為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體4第四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二遺傳因素自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因單卵雙生雙胞胎、一級親屬、家庭成員遺傳易感性，通過免疫調(diào)節(jié)基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色單體增加導(dǎo)致特定的X連鎖基因單倍體不足PBC患者膽管細(xì)胞表達(dá)雌激素受體雌激素受體基因多態(tài)性與PBC病存在聯(lián)系雌激素信號可維持膽管細(xì)胞正常形態(tài)5第五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二環(huán)境因素環(huán)境中各種毒素、感染性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)進入體內(nèi)引起自身連續(xù)性免疫反應(yīng)PBC最常發(fā)生于工業(yè)和煤炭開采地區(qū)（英國）大量有毒物質(zhì)包繞的聯(lián)邦廢棄物處置地（紐約）硫辛酸及同類化合物（6-溴己酸）可以和抗線粒體抗體發(fā)生交叉反應(yīng)可以在實驗動物中誘導(dǎo)產(chǎn)生AMA微生物細(xì)菌含有丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）可與哺乳動物發(fā)生完全交叉免疫反應(yīng)PBC患者肝組織引流區(qū)淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)人類反轉(zhuǎn)錄病毒6第六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二免疫因素AMA靶抗原是2-酮酸脫氫酶復(fù)合物成員PDCPBC患者T細(xì)胞自身免疫應(yīng)答可能會導(dǎo)致膽管損傷CD4、CD8自身反應(yīng)性T細(xì)胞靶抗原為PDC-E2膽管損傷程度與與T細(xì)胞對自身PDC攻擊程度一致CD4T細(xì)胞亞群分泌IL-177第七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二抗線粒體抗體（AMA）線粒體內(nèi)膜的酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDC）表達(dá)高度特異見于90%-95%患者（vs1%）8第八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞9第九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二流行病學(xué)女性65/100000，男性12/100000有家庭聚集性病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲10第十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二自然史一般人群AMA陽性率0.5%從AMA陽性到持續(xù)肝功能異常6年（1-19年）AMA陽性發(fā)展為PBC不到10%無癥狀患者10年生存率50%-70%無癥狀患者平均生存期16年有癥狀患者平均生存期5-8年組織學(xué)分期進展1期

1.5年54%的無癥狀PBC患者死于其它疾病11第十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二英國770例PBC患者，5年肝衰竭15%歐洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者（28%肝硬化），隨訪5.6年，食管靜脈曲張31%，食管靜脈曲張患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。

12第十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二診斷符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)：ALP升高；

（ALP＞2ULN，或γGT＞5ULN）；AMA陽性；肝活檢：非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。13第十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二生化檢測ALP——肝內(nèi)膽管缺失、炎癥嚴(yán)重度；ALT/AST——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；IgG升高——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；膽紅素——肝內(nèi)膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度自發(fā)性消退的黃疸——可除外PBCALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病14第十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二ImmunologicalabnormalityAutoantibodyPositiverateAMA/AMA-M296%RF70%SMA66%Thyroidspecificantibody41%ANA23%anti-DNAAb22%IgM 80%15第十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二Histology組織學(xué)上分四期：Ⅰ期，鮮紅色膽管病變（匯管區(qū)炎癥膽管損傷）Ⅱ期，小膽管增生Ⅲ期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）Ⅳ期，肝硬化唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損

這種分期具有局限性，因為肝臟的變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進展，各期可重疊。16第十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二每期大約歷經(jīng)2年肝活檢并非診斷PBC所必需PBC活檢取樣誤差很常見年齡超過70歲或有其它嚴(yán)重并發(fā)癥，PBC不改變預(yù)期壽命，不需要肝活檢17第十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二組化：PBC病人的Mallory

（馬洛里）小體（×820）18第十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二病理組化：PBC病人的膽汁淤積（×1600）19第十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)疲乏瘙癢干燥綜合征(Sjogrensyndrome，SS)

門脈高壓骨質(zhì)疏松高脂血癥維生素缺乏20第二十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高肝外表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松21第二十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC:ClinicalmanifestationFatigue（乏力）70％Pruritus（瘙癢）69％Jaundice（黃疸）30％Pigmentation（色素沉著）55％Hepatomegaly（肝腫大）50％Splenomegaly（脾腫大）30％Xanthoma（黃瘤）20％Asymptomatic（無癥狀）30％22第二十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC5期Schaffner和Popper劃分PBC為5個期1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無黃疸期4、黃疸期5、后期

23第二十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二1、前驅(qū)期無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁淤積和抗線粒體抗體升高，就可以做出早期診斷24第二十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二2、少癥狀期頻繁加重的瘙癢輕度心理改變?nèi)タ淳窨品αΓ赡馨l(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%），多無脾大，食管靜脈曲張出血少見25第二十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二3、有癥狀無黃疸期瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺異?？梢姼握?，蜘蛛痣，偶見手指杵狀變。26第二十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象

4、黃疸期

瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過5mg/dL脂溶性維生素吸收障礙（VitA、D、E、K）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅尿銅排出27第二十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二5、后期肝硬化完整征象黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多腹水，食管胃底靜脈曲張出血膿毒癥或肝昏迷最終引致死亡肝細(xì)胞癌發(fā)生（33%的男性和5%的女性病人）28第二十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二

29第二十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC:Differentialdiagnosis

PBCfemale+++pruritus+++ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren

AIHyoung/middleagefemlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP－SLE/RA

PSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC30第三十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二特殊情況AMA陰性PBC與AMA陽性PBC臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基本一致。抗核抗體（ANA）/抗平滑肌抗體（SMA）陽性。診斷需肝臟活檢證實。MRCP/ERCP排除原發(fā)性硬化性膽管炎/膽道梗阻。瘙癢少見、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮?。┒嘁姡籌gM水平低對UDCA生化反應(yīng)無區(qū)別31第三十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC-AIH重疊綜合征AMA陽性PBC+AIH先有PBC，后出現(xiàn)AIH，多見先有AIH后有PBC，少見確診為PBC者，應(yīng)考慮是否存在PBC-AIH重疊32第三十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二診斷：1.國際自身免疫性肝炎組（IAIH-G）評分或2.ALT＞5ULN；IgG≥2ULN和或ASMA陽性；肝活檢：中重度匯管區(qū)周圍炎。（2/3）33第三十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC/AIH重疊較PBC預(yù)后差289例PBC長期隨訪，4.3%出現(xiàn)AIH1400例PBC隨訪，5例出現(xiàn)AIH對UDCA治療反應(yīng)與單獨PBC無區(qū)別。34第三十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二AMA陽性的AIH166例AIH，5例AMA陽性，組織學(xué)無膽管變化，長期隨訪，未發(fā)展為PBC。35第三十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二治療癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）預(yù)防性治療（骨質(zhì)疏松、食管靜脈曲張、肝癌、高膽固醇血癥）疾病改善治療36第三十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二治療目標(biāo)癥狀改善(relievingsymptoms)生化指標(biāo)改善(improvingbiochemicaltests)組織學(xué)改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求減少(decreasingtheneedofOLT)37第三十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二UDCA（UrsodeoxycholicAcid）

13-15mg/kg/d，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于PBC治療的唯一藥物。38第三十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二1981年，Leuschner首次發(fā)現(xiàn)UDCA能改善肝臟指標(biāo)，但其確切機制尚不清楚。39第三十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二親水性膽汁酸降低潴留的內(nèi)源性疏水性膽汁酸對肝細(xì)胞膜的損害減少膽汁酸在回場末端吸收上調(diào)小管轉(zhuǎn)運蛋白Mrp240第四十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PromotebilesecretionCa++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisopposecytotoxicityofhydrophobicbileacidsImmuneregulation?inhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliuminhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCcorticosteriod-likeaction?

UDCA:mechanismofactionBeuersU,etal.Hepatology1998;28(6):1449-53.MakinoI,etal.JGastroenterolandHepatol1998;13:659-64.41第四十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二BeuersU,etal.Hepatology1998;28;28(6):1449-53.42第四十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二組織學(xué)分期早反應(yīng)好13-15mg/kg優(yōu)于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不確定時間的持續(xù)應(yīng)用肝腎病時不需調(diào)整劑量消膽胺、膽汁酸多價螯合劑干擾UDCA吸收43第四十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二6-9個月90%肝功能改善2年后20%恢復(fù)5年后35%恢復(fù)改善

LDH-C、靜脈曲張風(fēng)險、組織學(xué)不改善

疲乏/乏力、瘙癢、骨病、自身免疫特征其它藥物合用不能進一步改善肝臟疾病，不優(yōu)于單獨UDCA治療。44第四十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二16個RCT薈萃分析UDCA治療2年生存率無改變治療4年或更長時間可延緩進展到肝移植的時間未能減輕肝組織纖維化，但能減緩其發(fā)展過程45第四十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二UDCAimprovessurvialofPBCpatientsPoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.46第四十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.47第四十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二UDCA應(yīng)答欠佳患者的治療UDCA治療無應(yīng)答：在UDCA治療的情況下PBC仍進展為肝硬化和門靜脈高壓。原因：UDCA劑量不足不服從治療合并AIH的重疊綜合征同時存在動脈-門靜脈簍等其他肝病甲狀腺疾病口炎性腹瀉。48第四十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二應(yīng)答欠佳者應(yīng)答較好者提示意義主要主訴皮膚、鞏膜黃染體檢肝功能異常疾病進展期

TBIL、AKP、GGT↑↑↑組織學(xué)Ⅲ-Ⅳ期多少轉(zhuǎn)氨酶明顯升高±重疊AIH高球蛋白血癥＋±IgG升高＋±UDCA應(yīng)答欠佳患者的特點49第四十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二對UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的無肝硬化（1~3期）患者，可考慮UDCA聯(lián)合布地奈德6-9mg/d治療。聯(lián)合苯扎貝特聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合舒林酸聯(lián)合秋水仙堿聯(lián)合甲氨蝶呤50第五十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二PBC-AIH重疊綜合征UDCA+糖皮質(zhì)激素單獨UDCA治療3個月，若未出現(xiàn)理想的生化學(xué)應(yīng)答，加用糖皮質(zhì)激素。強的松，初始劑量0.5mg/（kg·d），ALT水平出現(xiàn)下降開始逐漸減量，總療程6個月以上。51第五十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二對癥治療有瘙癢的PBC患者初始應(yīng)采用膽酸多價螯合劑；膽酸多價螯合劑療效不佳可用以下藥物：a.利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗劑，納曲酮50mg，qd；c.舍曲林，75-100mg，qd?？菇M胺藥物不能用于治療PBC誘發(fā)的瘙癢，無效，且可加重乏力。

52第五十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺（考來烯胺）增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶血阿片拮抗劑降低阿片類物質(zhì)納洛酮0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取抑制劑）未明75-100mg/日，口服失眠53第五十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二眼睛干燥人工淚液（羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素）

；人工淚液無效可用毛果蕓香堿或西維美林（M受體激動劑）；環(huán)孢霉素A眼膏。54第五十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二口干燥和咽下困難漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油質(zhì)唇膏；唾液替代物（羧甲基纖維素鈉、黏蛋白、亞麻油、透明質(zhì)酸）；毛果蕓香堿或西維美林。55第五十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期二骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥基線及每2-3年骨密度檢測；進展期每年檢測維生素D；每日供應(yīng)鈣1000-1500mg，維生素D1000IU；（無腎結(jié)石病史者）無酸反流或靜脈曲張，每周服用阿倫磷酸鈉70mg。56第五十六頁，共六十三頁，編輯于