藥理學(xué)課件4腎上腺皮質(zhì)激素

肖軍花華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系腎上腺皮質(zhì)激素類藥物歷史1895年

Oliver和Schafer:腎上腺的提取液可明顯地提高動(dòng)物的血壓——腎上腺可能分泌某種物質(zhì)對人體某些部分起著刺激作用。1905年

Baylis和Starling：HormoneTakamine和Aldrich：從腎上腺里提取一種純凈的結(jié)晶物，將其極微量((1/100000克)注射于兔身上，就可以顯著地升壓，此物質(zhì)命名為“腎上腺素”(Adrenalin)1930年Swingle和Pfiffner:高活性腎上腺皮質(zhì)激素提取物1934年

EdwardCKendall分離了17-羥-11-皮質(zhì)脂酮1935年

普強(qiáng)公司在DrsM.H.Kuizenga及G.F.Cartland的研究基礎(chǔ)上，將從動(dòng)物身上提取的腎上腺復(fù)合物商業(yè)化歷史數(shù)年間，從腎上腺皮質(zhì)中分離提取出可的松DrH.MurrayetDrD.Peterson：利用黑色根霉菌將孕酮轉(zhuǎn)化為可的松1952：皮質(zhì)激素商業(yè)化1953：氫化可的松商業(yè)化

歷史DrJHogg小組將氫化可的松分子修飾，使之成為甲基強(qiáng)的松龍，其效力更強(qiáng)而副作用更少1957年：正式推出甲強(qiáng)龍?Rerchstein等自腎上腺提取液中把當(dāng)時(shí)已知的28種皮質(zhì)類固醇分離移去后，發(fā)現(xiàn)余下的一部分不能析出的晶體具有強(qiáng)烈鈉潴留作用1950年Simpson和Tait分離提純了這種新的最強(qiáng)有力的鈉儲留物質(zhì)并稱之為電解皮質(zhì)素(electrocortin)1954年此電解皮質(zhì)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定為皮質(zhì)酮的18一醛，定名為醛固酮(Aldosterone)。

[化學(xué)結(jié)構(gòu)]

基本結(jié)構(gòu)為甾核(類固醇)

C3酮基,C20羰基,C4-5雙鍵

皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素：C17-OH，C11=O或-OH

鹽皮質(zhì)激素：C17無-OH

C11無=O或有O與C18相連17位-無羥基17位-羥基、11位-氧/羥基11位-無氧/與C18相連

[構(gòu)效關(guān)系]:

人工合成的皮質(zhì)激素：

①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或C6引入-CH3（6甲基潑尼松）抗炎作用↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3

（地塞米松)或-OH(曲安西龍），抗炎作用↑↑,水鹽代謝作用↓↓

生理效應(yīng)

相當(dāng)于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCs

所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過程。

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)

1.糖代謝:

升高血糖

機(jī)制：1)促進(jìn)糖原異生

2)減慢葡萄糖分解為CO2

3)減少機(jī)體組織對葡萄糖的攝

取和利用

4)允許作用增強(qiáng)胰高血糖素的

血糖升高作用

2.蛋白質(zhì)代謝:

促進(jìn)蛋白質(zhì)分解

負(fù)氮平衡

抑制蛋白質(zhì)合成

3.脂肪代謝:

促進(jìn)脂肪分解

血膽固醇↑

抑制脂肪合成4.水鹽代謝：弱鹽皮質(zhì)激素樣作用：潴鈉排鉀低血鈣【藥理作用】

1.抗炎作用

1.1抗炎特點(diǎn):

炎癥早期：GCs減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀

炎癥后期：GCs抑制毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥

弊端：降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，阻礙創(chuàng)口愈合1.2抗炎機(jī)制

基本機(jī)制為基因效應(yīng)：GCS與糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合，影響了參與炎癥的基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)，如對細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶等的影響等。（GR）

1.2抗炎機(jī)制GR主要的功能區(qū)段①配體（激素）結(jié)合區(qū):位于受體肽鏈的

C端與GCs結(jié)合，

τ2區(qū)（人）與受體轉(zhuǎn)運(yùn)入胞核有關(guān)②DNA結(jié)合區(qū)（中央鋅指）：兩個(gè)鋅指（zincfinger）部位,各含4個(gè)半胱氨酸，此區(qū)是GR與胞核DNA固定結(jié)合部位。

③N端:

主要為τ1節(jié)段。參與有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄

的激活，以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

GR—

Hsp90（胞漿、無活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）進(jìn)入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列

的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）

結(jié)合，或與負(fù)性糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)成分（nGRE，-GRE）結(jié)合。

mRNA轉(zhuǎn)錄↑或↓,

↓影響介質(zhì)蛋白合成

（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）

1.2抗炎機(jī)制

白介素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8腫瘤壞死因子（TNF)

巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM—CSF）細(xì)胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎機(jī)制

增高微血管壁通透性和趨化作用；促進(jìn)血管內(nèi)皮粘附白細(xì)胞；促進(jìn)炎癥活化；刺激成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞增殖分化。

細(xì)胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎機(jī)制

①抑制IL1、IL3、TNFa、

GM-CSF的轉(zhuǎn)錄②增加mRNA的斷裂→IL1、IL3GM-CSF生成減少③抑制IL2

受體的合成④將活化轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(AP-1)

的活化調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)或直接與其相互作用

細(xì)胞因子（Cytokine）：

白三烯（LT）：

有強(qiáng)大的白細(xì)胞趨化作用，增加血管通透性

前列腺素（PG）：

引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)

緩激肽（BK）:

引起血管舒張和致痛炎癥介質(zhì)：

1.2抗炎機(jī)制

1.2抗炎機(jī)制

GCs

↓

膜磷脂脂皮素1↑→→

PLA2

↓

（炎癥抑制蛋白）

花生四烯酸

LT↓PG↓（趨化作用）（擴(kuò)血管）炎癥介質(zhì)：

GCs誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)緩激肽降解(血管舒張，致痛)1.2抗炎機(jī)制

炎癥介質(zhì)：

1.2抗炎機(jī)制NO及其他：

GCs抑制巨噬細(xì)胞一氧化氮合酶（NOsynthase,NOS)，減少NO而發(fā)揮抗炎作用。

各種細(xì)胞因子均可誘導(dǎo)NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。

2.免疫抑制作用

對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用

1)抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原

2)減少參與免疫活動(dòng)的淋巴細(xì)胞（使淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織）

3)小劑量抑制細(xì)胞免疫

4)大劑量抑制體液免疫

3.抗毒作用穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱原釋放抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞

提高機(jī)體對內(nèi)毒素耐受力

4.抗休克作用

各種嚴(yán)重休克：中毒性休克

機(jī)制：

(1)舒張痙攣血管，增強(qiáng)心肌收縮力；

(2)降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善

微循環(huán)；

(3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素

5.其他

(1)血液與造血系統(tǒng)：（三多一少）1)紅細(xì)胞、血紅蛋白↑

2)血小板↑大劑量3)中性粒細(xì)胞↑，功能↓

4)淋巴細(xì)胞↓大劑量（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

減少γ-GABA濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠

偶可誘發(fā)精神失常。（3）消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌減少，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換率減低，胃粘膜自我保護(hù)與修復(fù)能力減弱。

利：提高食欲，促進(jìn)消化

弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔

[體內(nèi)過程]

【吸收】口服、注射均可吸收。吸收后

10%游離型

10%白蛋白

90%結(jié)合型80%CBG（肝病時(shí)CBG合成↓，腎病時(shí)CBG排出↑）【分布】主要分布在肝臟?！敬x】主要在肝中代謝。首先是C4與C5的雙鍵被加氫還原；隨之C3上的酮基由羥基取代，進(jìn)而羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，由尿液排出。肝、腎功能不全時(shí)，t1/2

↑

甲亢時(shí)肝滅活皮質(zhì)激素加速，t1/2

↓與肝藥酶誘導(dǎo)劑（如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平）合用時(shí)，都要增加GCs的劑量。

可的松→氫化可的松；潑尼松→潑尼松龍【排泄】腎臟排泄

根據(jù)糖皮質(zhì)激素t?的長短分為：

短效：t?90分鐘，如氫化可的松

中效：t?>200分鐘,潑尼松、潑尼松龍

長效：t?>300分鐘，地塞米松、倍他米松[臨床應(yīng)用]

1.替代療法(1)慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全原發(fā)性：腎上腺次全切除術(shù)后及腎上腺感染性、自身免疫性或出血?jiǎng)?chuàng)傷等疾病之后。繼發(fā)性：多為垂體病變引起。(2)

急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）

2.嚴(yán)重感染及炎癥

（1）嚴(yán)重急性感染如：中毒性菌痢、暴發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥對嚴(yán)重感染治療應(yīng)遵循的用藥原則：

①與足量強(qiáng)效的抗感染病原的藥物合用②早期應(yīng)用、足量、短療程③病毒、真菌性炎癥不用

（2）防止某些炎癥后遺癥

減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如：

腦炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。

眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。

3．自身免疫性和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，（輔助用藥）（3）異體組織、器官移植足量長期應(yīng)用后，抑制對移植組織器官的排斥反應(yīng)。4.抗休克治療

1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用3）心源性、低血容量性休克，一般對因?qū)ΠY治療后可用

5.血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，溶血性貧血.

6.局部應(yīng)用

接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬等

[不良反應(yīng)]

1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng):（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥因三大物質(zhì)代謝及水鹽代謝紊亂所致。A.滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）

B.皮膚變薄、肌肉萎縮C.痤瘡、多毛D.浮腫，低血鉀，高血壓等E.高血糖，糖尿

糖皮質(zhì)激素長期大量應(yīng)用所致不良反應(yīng)1.長期大劑量用藥后的不良反應(yīng):

(2)誘發(fā)或加重感染

（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥

（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥引發(fā)高血壓和動(dòng)

脈粥樣硬化。

（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩（6）其他精神失常。

2停藥反應(yīng)

（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：

長期應(yīng)用尤其是連續(xù)給藥的病人，減量過快或突然停藥，可引起腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全。

原因：長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性地抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮。

少數(shù)病人遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染，創(chuàng)傷，手術(shù)時(shí)，可發(fā)生腎上腺危象下丘腦垂體前葉腎上腺

外周作用CRHACTHGCS

長負(fù)反饋短負(fù)反饋停用GCs后，垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3-5月恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)功能的恢復(fù)約需6-9月或更久，因此不可驟然停藥。

(2)反跳現(xiàn)象因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。[禁忌證]

精神病和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期，嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦，抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。

適應(yīng)證與禁忌證同時(shí)并存時(shí)，應(yīng)全面分析，權(quán)衡利弊，慎重決定。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。[用法及療程]

1.小劑量替代療法

針對病因的一種治療,須長期應(yīng)用。用于垂體前葉功能減退、艾迪生及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后一般維持量，可的松12.5-25mg/日，氫化可的松10-20mg/日。2.大劑量突擊療法

用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克氫化可的松iv一日量可＞1g，療程＜3-5天

3.一般劑量長期療法

一般用于慢性疾病，目的在于較長時(shí)期內(nèi)控制病癥狀，防止疾病急性發(fā)作或加重。

用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘，中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤和淋巴細(xì)胞性白血病等。

潑尼松po10-20mg，3次/日，漸減至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。

12pm6pm12am6am12pmACTH將兩日(或一日)總量于隔日早晨一次給予，稱隔日療法此法適用于需長期服藥的某些慢性病4.隔日療法 眼科、皮膚科等疾病內(nèi)科疾?。褐夤芟岜堵让浪蓺忪F劑

局限性的骨關(guān)節(jié)炎醋酸氫化可的松混旋液