2023膽道癌和膽管癌的治療（全文）

2023膽道癌和膽管癌的治療（全文）膽道癌（BTC）包括膽管癌（CCA）、膽囊癌（GBC）和壺腹腫瘤。CCA可以根據(jù)其在肝內(nèi)CCA（iCCA）和肝外CCA（eCCA）之間的位置進行細分。eCCA也可以根據(jù)其位置細分為肺門和遠端CCA。需要強調(diào)的是，患者的人口統(tǒng)計學、表現(xiàn)方式和腫瘤突變特征在這些亞組中既有重疊又有區(qū)別。BTC雖然是罕見癌種，但iCCA的發(fā)病率正在逐年增加。BTC的預后很差，估計的2年總生存率（OS）不到5%。這是由于晚期診斷率高，當時疾病主要通過姑息治療方法進行管理。膽道癌（BTC）是一組異質性的惡性腫瘤（圖片源自:CurrMedChem.202027(29):4756-4777.)1.BTC的診斷在可行和安全的情況下，建議進行粗針活檢，以便在晚期疾病病例中進行組織學確認和獲得足夠的組織進行分子分析。建議根據(jù)需要進行CT或MRI,以進行完全分期。F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描可用于評估淋巴結和遠處轉移。2.BTC的治療手術治療基于當前科學證據(jù)和最新指南建議，以治愈為目的的手術是目前被診斷為可切除疾病的患者的金標準。根治性切除包括實現(xiàn)完全邊緣清除（R0）或顯微鏡下（R1）邊緣浸潤的切除。手術切除患者的另一個重要預后因素是淋巴結狀態(tài)。因此，在iCCA手術切除期間可以?進行淋巴結切除術?；熂膊⊥砥诤统浞直憩F(xiàn)狀態(tài)的情況下，根據(jù)ABC-02臨床試驗中該方案與單獨吉西他濱相比所顯示的生存益處，順笆+吉西他濱（CisGem）是以往的一線護理標準。本試驗中CisGem的估計中位無進展生存期（PFS）和OS分別為8.0個月（與單獨吉西他濱相比為5.0個月;HR0.63,95%CI0.51-0.77;P<0,001）和11.7個月（單獨使用吉西他濱8.1個月；HR0.64,95%CI0.52-0.80;P<0.001）0目前正在探索替代的化療組合，主要是三重化療方案和化療與免疫療法的組合。最近報道了將CisGem與度伐利尤單抗/安慰劑進行比較的T0PAZ-1試驗結果為陽性，與單用吉西他濱和順笆相比，度伐利尤單抗（Imfinzi）、吉西他濱和順粕一線聯(lián)合用藥可改善中位OS（分別為12.8個月vs11.5個月;HRQ.80;95%CIQ.66-0.97;P=0.021）0第三個三聯(lián)方案，CisGem聯(lián)合nab紫杉醇，在單組II期研究的可評估人群中實現(xiàn)了45%的客觀應答率（ORR）,遺憾的是該方案在晚期BTC中對抗CisGem的隨機III期研究（SWOG0809）沒有統(tǒng)計學上的顯著改善，無法達到研究的主要終點。在進展到一線CisGem后，在缺乏可預測免疫治療反應的靶向改變或生物標志物的情況下，5-FU和奧沙利笆（FOLFOX）二線治療被認為是晚期BTC患者的當前護理標準。ABC-06試驗顯示，在CisGem后進展的患者中，F(xiàn)OLFOX改善了OS（中位OS:分別為6.2個月和53個月,校正HR0.69,95%CI0.50-0.97;P=0.031）o靶向治療精準醫(yī)學方法的靶向治療徹底改變了BTC的管理，尤其是iCCA。BTC包括一組異質的惡性腫瘤，其突變特征也不同。在iCCA中,IDH-1突變（頻率為15%-20%）和FGFR-2融合（10%-15%）是最常見的可行改變。HER-2擴增在eCCA和GBC中更普遍，但在iCCA中也可見（5%-15%）o最后，在BTC中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變（4%-5%）。此外，一些與腫瘤無關的方法，如NTRK可能對一小部分BTC患者（<1%）起作用。為了識別這些潛在的靶向改變，對診斷為CCA（尤其是iCCA）的患者進行分子分析現(xiàn)在被認為是標準的護理。FGFR選擇性FGFR抑制劑在攜帶FGFR-2融合或其他重排的難治性晚期CCA患者中顯示出顯著活性，多種ATP競爭性和共價結合抑制劑正在開發(fā)中。FGFR抑制劑在該人群中的第二階段單臂注冊試驗顯示，ORR為23%-42%,PFS中位數(shù)為7-9個月。目前，其中兩種化合物已由監(jiān)管機構（FDA,EMA）批準：佩米替尼和英菲格拉替尼。IDH-1對于對一種或兩種系統(tǒng)治療方案都不耐受的晚期IDH-1突變CCA患者，與安慰劑相比JDH-1抑制劑艾伏尼布（ivosidenib）在ClarlDHylll期臨床試驗中顯示出活性，在這種情況下獲得FDA批準。艾伏尼布組的中位OS為10.3個月（95%可信區(qū)間個月），安慰劑組為7.5個月（95%CI4.8-11.1個月IHR0.79,95%可信區(qū)間0.56112;單側P=0.09）。經(jīng)交叉校正后，安慰劑組的中位數(shù)OS為5.1個月（95%CCI3.876個月）;HR0.49（95%CI0.34-0.70（側P<C001）0其它靶向治療其他靶向改變包括BRAFV600E突變和NTRK融合，以及HER-2擴增和突變。最近一項探索BRAFV600E突變BTC患者中BRAF抑制劑達拉非尼(dabrafenib)和MEK抑制劑曲美替尼(trametinib)組合的II期研究報告稱，一位獨立評審者評估ORR為51%95%CI36%-67%),用原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑靶向NTRK融合物的ORR為57%-79%,完全應答率為7%-16%0最后,最近的研究探討了晚期BTC患者的HER2途徑。MyPathway研究探討了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2擴增、HER-2過度表達或兩者兼有的化療難治性晚期BTC中的活性，ORR為23%(95%可信區(qū)間11%-39%)對于攜帶HER-2突變的晚期BTC的患者，泛Her抑制劑來那替尼(neratinib)的ORR為12%(95%可信區(qū)間為3%-31%),膽囊和肝外BTC亞型的腫瘤收縮率較高。免疫治療免疫檢查點由抑制性和刺激性免疫受體組成，它們充當免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑。腫瘤細胞可以下調(diào)表面蛋白以防止刺激性免疫受體的激活，或上調(diào)結合抑制性免疫受體的蛋白質的表達，以產(chǎn)生對腫瘤細胞免疫耐受的免疫環(huán)境。IQ旨在阻斷腫瘤和免疫細胞之間的這些相互作用，以增強免疫細胞的抗腫瘤功能。在活化的T細胞上表達的免疫檢查點在與腫瘤細胞/抗原呈遞細胞上的配體結合時導致T細胞活化的抑制(圖片源自'DarvinP.,ToorS.M.,SasidharanNairV.,ElkordE.Immunecheckpointinhibitors:Recentprogressandpotentialbiomarkers.Exp.Mol.Med.2018;50:1-11.MedChern.2020;27(29):4756-4777.帕博利珠單抗適用于BTC缺失錯配修復蛋白或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高腫瘤患者。KEYNOTE-966是一項隨機、