：藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則解讀

最新：藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則解讀于2022-06-23,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(NationalMedicalProductsAdministrationCenterforDrugEvaluation,NMPACDE)正式對外發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)1這是我國首次制定并發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)性文件,希望有助于規(guī)范注冊相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更的管理，進(jìn)一步提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量和效率，以及更好地防范風(fēng)險、保護(hù)受試者安全。作為主要起草人，撰寫本文對于該指導(dǎo)原則的起草背景、主要內(nèi)容及相關(guān)考慮要點(diǎn)進(jìn)行分析和交流，希望對業(yè)界同道更好地理解和運(yùn)用指導(dǎo)原則有所裨益。1、起草背景2020年NMPA重新修訂發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》，其中第29條明確規(guī)定："藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的,可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩L(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請?jiān)摋l文明確要求，藥物臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)對于臨床試驗(yàn)期間方案變更是否影響受試者安全進(jìn)行評估，并對評估后影響受試者安全、不影響受試者安全分別提出了不同的監(jiān)管要求。但是，如何對臨床試驗(yàn)期間方案變更進(jìn)行評估,我國尚無相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則或要求。理范（試行）》相關(guān)要求在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺更新相關(guān)信另外，方案變更后，申辦者還應(yīng)按照《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》相關(guān)要求在研發(fā)期間安全性更新報告（developmentsafetyupdatereport,DSUR）中匯總報告。6、討論目前，對于藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更相關(guān)工作，需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)或說明以下幾點(diǎn)：①對于臨床試驗(yàn)期間方案變更的評估，重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注對于臨床試驗(yàn)安全性、科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性的影響，尤其是否增加臨床試驗(yàn)受試者的安全風(fēng)險，是方案變更評估與管理的重中之重；②臨床試驗(yàn)期間方案變更應(yīng)嚴(yán)格遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定和要求，充分發(fā)揮倫理委員會的作用和職責(zé),強(qiáng)化臨床試驗(yàn)期間方案變更的安全風(fēng)險控制，指導(dǎo)原則中僅進(jìn)行原則性表述，未做過多的闡述，但是不等于弱化其要求，相關(guān)內(nèi)容可參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice,GCP）等要求;③申請人在方案變更評估過程中，對于疑難或復(fù)雜問題，無法簡單做出結(jié)論的，鼓勵申請人按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》相關(guān)規(guī)定，與藥審中心相關(guān)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入的溝通交流，以進(jìn)一步提高工作質(zhì)量和效率。《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更指導(dǎo)原則（試行）》在我國為首次制定發(fā)布實(shí)施，后續(xù)還有待于結(jié)合實(shí)踐情況，不斷修訂、完善另外，疫苗國家監(jiān)管體系(NationalRegulatoryAuthority,NRA)評估是世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)開展的一項(xiàng)世界范圍內(nèi)公認(rèn)的、科學(xué)全面評估一個國家對疫苗監(jiān)管水平的國際考核。2011年3月，我國首次通過WHO疫苗國家監(jiān)管體系評估，之后每3年進(jìn)行1次再評估。2021年，在WHO對我國疫苗NRA中期評估會上，WHO專家也明確詢問并要求提供我國疫苗監(jiān)管技術(shù)體系中對于臨床試驗(yàn)期間方案變更評估的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。綜合以上兩方面因素，迫切需要制定我國臨床試驗(yàn)期間方案變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步完善我國藥物(包括疫苗)臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險監(jiān)管技術(shù)體系，便于申請人科學(xué)規(guī)范地開展臨床期間方案變更相關(guān)工作；同時，滿足WHO對于我國疫苗NRA評估工作的要求。2、國外監(jiān)管制度與要求調(diào)研分析為了充分了解國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更的管理制度與技術(shù)要求，起草小組首先對于國外臨床期間方案變更相關(guān)法律法規(guī)、政策文件、技術(shù)要求進(jìn)行了全面檢索、研究和分析。調(diào)研結(jié)果主要包括以下幾個方面。美國相關(guān)法規(guī)與要求根據(jù)美國食品和藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)《聯(lián)邦法規(guī)第21卷》(21CodeofFederalRegulations,21CFR)312.30《方案修訂》章節(jié)規(guī)定，一旦新藥臨床試驗(yàn)申請(investigationalnewdrug,IND)生效，申請人可根據(jù)需要對申請進(jìn)行修訂以確保臨床試驗(yàn)按照IND申請中的方案進(jìn)行。需要提交方案修訂的情形分為3類：新方案、方案變更和新研究者。針對其中第2類方案變更的管理主要根據(jù)其是否顯著影響受試者安全、研究范圍或研究的科學(xué)質(zhì)量分別通過方案修訂和年度報告2種形式提交。FDA對需要提交方案修訂的情形進(jìn)行了原則性要求并舉例，主要內(nèi)容如下,"申請人應(yīng)在試驗(yàn)方案有以下變更時提交方案修訂：I期方案中顯著影響受試者安全性的變更(其余變更可在年度報告中提交)；II期方案或m期方案中對受試者安全性、研究范圍或研究的科學(xué)質(zhì)量有顯著性影響的變更。例如：①任何在現(xiàn)行方案基礎(chǔ)上對給藥劑量或暴露時間的增加或延長，或者受試者人數(shù)的顯著增加；②任何對方案設(shè)計的重大修改(如增加或者刪除對照組)；③任何為改善對藥物不良反應(yīng)或不良事件的監(jiān)測、或降低藥物不良反應(yīng)或不良事件的風(fēng)險而增加的檢測或操作；或取消某項(xiàng)安全性檢測"。同時規(guī)定「旨在消除對受試者的即刻明顯危害的方案變更，可立刻執(zhí)行。執(zhí)行后需告知FDA并進(jìn)行倫理審查”。歐盟相關(guān)法規(guī)與要求歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMA)根據(jù)變更內(nèi)容及性質(zhì)將臨床試驗(yàn)期間方案變更分為實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更。在"Regulation(Ell)No536/2014oftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof16April2014onclini-caltrialsonmedicinalproductsforhumanuse"第一章的2(13)條中,對實(shí)質(zhì)性變更進(jìn)行了定義,即可能對受試者的安全和權(quán)益或?qū)υ囼?yàn)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的可靠性和穩(wěn)定性產(chǎn)生重大影響的變更被認(rèn)為是實(shí)質(zhì)性變更。同時，在總則第23條規(guī)定，實(shí)質(zhì)性變更需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行報告。在"Detailedguidanceontherequesttothecompe-tentauthoritiesforauthorizationofaclinicaltrialonamedicinalproductforhumanuse,thenotificationofsub-stantialamendmentsandthedeclarationoftheendofthetrial(CT-1)"2010/C82/01的3.4.1°Amendmeritsasregardstheclinicaltrialsprotocol”中,將實(shí)質(zhì)性變更定義為可能顯著影響受試者安全或精神與肉體的完整性或影響試驗(yàn)的科學(xué)價值的變更。EMA還對臨床試驗(yàn)方案實(shí)質(zhì)性變更和非實(shí)質(zhì)性變更分別進(jìn)行了舉例說明。日本相關(guān)法規(guī)與要求日本藥品和醫(yī)療器械局(PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA)在《治璇(7)依賴在L上5"t己者(::上馬蕖物系馬治璇②n■畫G屆出等^馬取iKL'doL'T》(桌生蕖塞髡0831第10號)第1條第(7)項(xiàng)中規(guī)定，臨床試驗(yàn)方案發(fā)生變更時，根據(jù)試驗(yàn)藥物分類及變更內(nèi)容，分為在變更實(shí)施30d前、2周前或在變更實(shí)施后6個月內(nèi)進(jìn)行備案三類，說明了分類標(biāo)準(zhǔn)；另外，還列舉了可在實(shí)施后6個月內(nèi)進(jìn)行備案的變更具體情形。調(diào)研結(jié)果分析根據(jù)以上調(diào)研結(jié)果可見，目前國際先進(jìn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)美國及歐盟均將臨床期間方案變更主要分為2類進(jìn)行管理。結(jié)合我國現(xiàn)行藥物臨床試驗(yàn)整體監(jiān)管制度與技術(shù)體系，起草過程中反復(fù)討論分析后認(rèn)為，實(shí)行二分類法管理也是目前在我國現(xiàn)有監(jiān)管制度體系和條件3下實(shí)現(xiàn)對于臨床期間方案變更高效監(jiān)管的最佳選擇。3、方案變更評估要點(diǎn)臨床期間進(jìn)行方案變更可能對試驗(yàn)結(jié)果及受試者安全帶來不利影響，因此,方案變更前，作為方案變更責(zé)任主體的申請人應(yīng)全面、深入評估方案變更的必要性和科學(xué)合理性。應(yīng)結(jié)合非臨床安全性和有效性研究、藥學(xué)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等，以及臨床試驗(yàn)的不同階段和性質(zhì)，如人體藥理學(xué)試驗(yàn)、探索性試驗(yàn)、確證性試驗(yàn)等的不同，對方案變更后臨床試驗(yàn)的整體設(shè)計、實(shí)施、預(yù)期有效性結(jié)果、統(tǒng)計分析、風(fēng)險控制、風(fēng)險-獲益權(quán)衡等重新進(jìn)行評估，判斷是否可能產(chǎn)生顯著性影響。評估重點(diǎn)在于方案變更對受試者安全風(fēng)險、試驗(yàn)科學(xué)性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度，尤其是可能產(chǎn)生的不利影響，如增加受試者安全風(fēng)險、降低臨床試驗(yàn)科學(xué)性、降低臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性。同時，根據(jù)方案變更對受試者安全風(fēng)險、試驗(yàn)科學(xué)性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度大小或是否顯著，區(qū)分臨床試驗(yàn)期間方案變更為實(shí)質(zhì)性變更或非實(shí)質(zhì)性變更。實(shí)質(zhì)性變更由于在不同的臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)的目的、性質(zhì)、設(shè)計等存在很大的不同。因此，對于實(shí)質(zhì)性變更的界定，在早期臨床研究（包括I期、口期試驗(yàn)）以及確證性臨床試驗(yàn)階段，對于實(shí)質(zhì)性變更的界定標(biāo)準(zhǔn)存在不同。對于I期、口期試驗(yàn)，劑量、給藥方案等處于探索研究過程中，因此，對于此階段臨床試驗(yàn)，方案變更性質(zhì)的評估重點(diǎn)更側(cè)重于是否顯著影響受者的安全風(fēng)險。對于確性試驗(yàn)，方案變更性質(zhì)的評估重點(diǎn)不僅是安全性，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性。申辦者應(yīng)根據(jù)具體的試驗(yàn)方案設(shè)計，結(jié)合非臨床及藥學(xué)等相關(guān)研究結(jié)果，針對變更的具體項(xiàng)目、變更程度和范圍進(jìn)行深入分析，評估在此試驗(yàn)中，該變更是否確實(shí)對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性或數(shù)據(jù)可靠性帶來顯著的不利影響。指導(dǎo)原則中，針對確證性臨床試驗(yàn)，對于需要特別關(guān)注和重點(diǎn)評估的、可能的實(shí)質(zhì)性變更也進(jìn)行了舉例說明。如變更主要目的、主要終點(diǎn)和重要的次要終點(diǎn)以及它們的測定方法和評價標(biāo)準(zhǔn)，變更入選標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)（如明顯改變受試人群特征或范圍等）,變更給藥劑量、給藥方法（如給藥時間、給藥間隔時間、給藥周期等），變更、增加或刪除對照組/對照藥物（包括安慰劑），變更診斷、醫(yī)療監(jiān)測方法或程序，變更基礎(chǔ)治療，減少安全性指標(biāo)或訪視次數(shù)或隨訪時間，變更試驗(yàn)結(jié)束的定義、暫停試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（包括受試者個體試驗(yàn)終止和整個臨床試驗(yàn)終止），變更偏倚控制方法（如隨機(jī)化方法、盲法設(shè)置等）；變更主要終點(diǎn)或重要次要終點(diǎn)的統(tǒng)計分析方法、分析計劃，撤銷數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會等。由于臨床試驗(yàn)方案中涉及內(nèi)容過多，無法一一窮盡，因此，未盡事宜，以其他一語概之。上述相關(guān)內(nèi)容的變更，常常對試驗(yàn)的安全性、科學(xué)性及數(shù)據(jù)可靠性產(chǎn)生重要影響，對于試驗(yàn)結(jié)果的評價以及受試者安全影響巨大。申請人在方案變更時，應(yīng)針對變更的具體項(xiàng)目、變更程度和范圍進(jìn)行深入分析，結(jié)合非臨床及藥學(xué)、前期臨床研究結(jié)果等相關(guān)數(shù)據(jù)，評估在此試驗(yàn)中，該變更是否確實(shí)對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性或數(shù)據(jù)可靠性帶來顯著的不利影響，如答案為是，則應(yīng)判斷為實(shí)質(zhì)性變更。例如，增加給藥劑量，已超出非臨床安全性研究或已有臨床研究結(jié)果提示的安全窗的，屬于實(shí)質(zhì)性變更。非實(shí)質(zhì)性變更在需要特別關(guān)注和重點(diǎn)評估的、可能的實(shí)質(zhì)性變更舉例中，如根據(jù)具體的臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)綜合評估后認(rèn)為，變更對臨床試驗(yàn)受試者的安全性、試驗(yàn)的科學(xué)性、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性不會產(chǎn)生顯著性影響，則屬于非實(shí)質(zhì)性變更。比如在上述增加給藥劑量的舉例中，如果變更后劑量較變更前劑量增加，但未超出非臨床安全性研究和已有臨床研究結(jié)果提示的安全窗，則可判定為非實(shí)質(zhì)性變更。一些不會對試驗(yàn)安全性、科學(xué)性、數(shù)據(jù)可靠性造成顯著影響的小的變更,也屬于非實(shí)質(zhì)性變更，指導(dǎo)原則中進(jìn)行了列舉，但是，實(shí)際情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于列舉，確實(shí)無法做到一一窮盡，因此，申辦者在具體變更時需要再進(jìn)行具體的、針對性地分析和評估。4突出強(qiáng)調(diào)了安全風(fēng)險評估結(jié)合《藥品注冊管理辦法》第二十九條相關(guān)內(nèi)容和規(guī)定，指導(dǎo)原則中特別強(qiáng)調(diào)了方案變更中對受試者安全風(fēng)險影響的評估和管理。建議重點(diǎn)圍繞受試人群特征及范圍、試驗(yàn)藥物給藥方案、藥物暴露程度、安全劑量范圍、非臨床安全性研究及已知的臨床安全性研究結(jié)果對目前安全性研究設(shè)計的支持程度等進(jìn)行深入分析，評估方案變更后臨床試驗(yàn)受試者安全風(fēng)險是否顯著增加或出現(xiàn)新的風(fēng)險。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合非臨床有效性研究及已知的臨床有效性研究結(jié)果，進(jìn)一步評估受試者預(yù)期的風(fēng)險-獲益。受試者安全風(fēng)險顯著增加或出現(xiàn)新的風(fēng)險，或者風(fēng)險-獲益權(quán)衡結(jié)果改變、風(fēng)險比重增加，均屬于顯著增加臨床試驗(yàn)受試者安全風(fēng)險的實(shí)質(zhì)性變更，是方案變更管理中需要最重點(diǎn)關(guān)注的情況，要求必須先向CDE提出補(bǔ)充申請，批準(zhǔn)后方可實(shí)施變更。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則中無法列舉試驗(yàn)方案變更中安全風(fēng)險評估的所有情形。申辦者應(yīng)結(jié)合具體情況，開展全面深入的分析和研究，科學(xué)合理地評估臨床試驗(yàn)期間方案變更對于受試者安全風(fēng)險的影響。5、方案變更管理程序指導(dǎo)原則中還明確了方案變更相關(guān)工作程序，除要向倫理委員會提交倫理審核外,CDE相關(guān)聯(lián)工作按照3種不同情況分別采取3種不同的工作程序。①申請人評估后判斷為可能顯著增加