兒童ALL診治進展與展望

兒童急性淋巴白血病診療建議珠海市人民醫(yī)院劉改英第一頁，共三十二頁。整理ppt臨床病癥發(fā)熱、倦怠、乏力骨、關(guān)節(jié)疼痛貧血癥：皮膚黏膜蒼白出血病癥：皮膚出血點、瘀斑、鼻衄感染(細菌、病毒、真菌、原蟲等)第二頁，共三十二頁。整理ppt臨床體征肝脾腫大淋巴結(jié)腫大腮腺腫大睪丸腫大皮膚軟組織浸潤征第三頁，共三十二頁。整理ppt血象改變血紅蛋白及紅細胞計數(shù)大多降低血小板減少多數(shù)白細胞計數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細胞第四頁，共三十二頁。整理ppt中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病〔CNSL〕符合以下任何一項，引起的并排除其他原因：在診斷時或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細胞計數(shù)>=5*10^6/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學明確的白血病細胞有顱神經(jīng)麻痹病癥有影像學檢查〔CT/MRI〕顯示腦或腦膜病變、脊膜病變第五頁，共三十二頁。整理ppt睪丸白血病〔TL〕睪丸單側(cè)或雙側(cè)無痛性腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細胞浸潤。第六頁，共三十二頁。整理pptALL分型--MICM細胞形態(tài)學分型：骨髓形態(tài)學改變涂片：有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞>=25%診斷為ALLFAB分型：L1、L2、L3第七頁，共三十二頁。整理pptALL組織化學特征過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性糖原染色〔+-〕~〔+++〕酸性磷酸酶染色〔-〕~〔+-〕，T細胞胞質(zhì)呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性非特異性酯酶染色陰性第八頁，共三十二頁。整理ppt第九頁，共三十二頁。整理ppt免疫分型

ALL分前體B-ALL和前體T-ALL前體T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7〔+〕CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表達前體B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a〔+〕多數(shù)CD10陽性CD22、CD24、CD20不同程度表達成熟B-ALL：單一輕鏈的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6〔+〕、TdT和CD34〔-〕第十頁，共三十二頁。整理ppt免疫學檢查第十一頁，共三十二頁。整理ppt細胞遺傳學分型染色體數(shù)量改變:高超二倍體(2n>50) 低二倍體(2n<45)染色體結(jié)構(gòu)改變:t(12;21)〔p13;q22〕/TEL-AML1〔ETV6-RUNX1〕、t(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1〔TCF3-PBX1〕、t(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1、MLL基因重排第十二頁，共三十二頁。整理ppt細胞遺傳學檢查第十三頁，共三十二頁。整理ppt早期治療反響評估第8天潑尼松試驗反響第15天和第33天骨髓緩解狀態(tài)治療早期的微小殘留病〔MRD〕水平第十四頁，共三十二頁。整理ppt重新評估危險度，調(diào)整治療強度低危誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療末〔第33天〕MRD>=1*10^4，且<1*10^2中危潑尼松反響不良；初診IR患者經(jīng)誘導緩解d15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療d33BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細胞>5%〕誘導緩解治療末〔d33〕MRD>=1*10^2，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3高危第十五頁，共三十二頁。整理pptALL預后確切相關(guān)的危險因素年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LL染色體數(shù)目<45的低二倍體、t(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1、t(4;11)〔q21;q23〕/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1潑尼松反響不良誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結(jié)束〔d33〕BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細胞>5%〕MRD水平：誘導緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^4，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3的患者預后差第十六頁，共三十二頁。整理ppt危險度分型LR：不具備上述任何一項危險因素者IR：年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LLt(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1陽性初診危險度為LR，在誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^4，且<1*10^2第十七頁，共三十二頁。整理ppt危險度分型HRt(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1陽性t(4;11)〔q21;q23〕/MLL-AF4或其他MLL基因重排潑尼松反響不良初診危險度為IR經(jīng)誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結(jié)束〔d33〕BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細胞>5%〕MRD水平：誘導緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^2，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3第十八頁，共三十二頁。整理ppt年齡因素t(4;11),AF4—MLL融合基因 1歲70%-75% 青少年約占5-9%t〔9；22〕BCR-ABL融合基因 青少年和成人ALL達25-30% 兒童約占4-5%高二倍體染色體〔多于50條/細胞〕和t〔12；21〕，ETV6-CBFA2融合基因 通常發(fā)生在2-9歲的兒童第十九頁，共三十二頁。整理ppt診斷時白細胞計數(shù)>100109/L——高?！?5〕50~100109/L——中危<〔25〕50109/L——低危第二十頁，共三十二頁。整理ppt細胞遺傳學異常預后不良 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL預后較好 t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2 多二倍體〔染色體>50條〕第二十一頁，共三十二頁。整理ppt治療第二十二頁，共三十二頁。整理ppt小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%近30年隨著診斷技術(shù)〔特別是染色體、分子生物學技術(shù)〕提高能準確分型及預后判斷，化療方案不斷改進，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達70%-80%第二十三頁，共三十二頁。整理ppt治療目標—治愈治療原那么多藥聯(lián)合早期連續(xù)強烈化療規(guī)那么的維持治療和定期強化髓外白血病防治第二十四頁，共三十二頁。整理ppt化療的現(xiàn)代概念誘導治療〔remissioninductiontherapy〕緩解后治療(postremissiontherapy)穩(wěn)固治療(consolidationtherapy)維持治療(maintenancetherapy)強化治療(intensificationtherapy)早期強化治療(earlytherapy)晚期強化治療第二十五頁，共三十二頁。整理pptALL的治療

〔１〕誘導緩解治療：白血病的治療關(guān)鍵在于早期階段。主張在治療早期采用強烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)到達ＣＲ，最大程度地殺滅白血病細胞，減少微量殘留白血病細胞數(shù)量，防止耐藥形成。(VDLP、VCLP、VDCP)〔２〕穩(wěn)固治療：經(jīng)誘導緩解到達CR后，繼續(xù)治療２個療程，(CAM)〔３〕庇護所預防：約50%的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內(nèi)可發(fā)生CNSL；約10-15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，復發(fā)的重要原因，單純藥物鞘注，顱腦放療加鞘注，大劑量ＭＴＸ、放療及鞘注并用，顱腦放療影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長及性腺發(fā)育?！玻础尘S持治療與加強治療：誘導緩解后，體內(nèi)約有108-1010的微量殘留白血病細胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX〕第二十六頁，共三十二頁。整理ppt緩解標準〔１〕完全緩解〔completeremissionCR〕①臨床無貧血出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；②血象血紅蛋白＞90g/L，白細胞正常或減低，分類無幼稚細胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始細胞加早幼階段細胞〔或幼稚細胞〕＜5%，紅細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)正常?！玻病尘植烤徑?PR)臨床、血象及骨髓象３項中有１或２項未到達完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＜20%。〔３〕未緩解(NR)臨床、血象及骨髓象三項均未到達完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＞20%，其中包括無效者。第二十七頁，共三十二頁。整理ppt復發(fā)的治療①骨髓復發(fā)：骨髓復發(fā)的預后與復發(fā)的時間有關(guān)。持續(xù)完全緩解〔ContinuedCompleteRemissionCCR〕３年以上者；尤其停藥后復發(fā)者預后較好，約80%以上CR2，約40％可長期存活。治療18個月以內(nèi)復發(fā)，那么預后不良。由于對多種藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥〔MultipleDrugResistanceMDR〕，CR2少，既使獲得緩解，很快復發(fā)。

應用二線化療藥物ＶＭ26與Ara-C，BMT②中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)第二十八頁，共三十二頁。整理pptCNSL的治療

①聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三聯(lián)鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各１次，此后每q6-8w，直至停止化療。②放療：對反復發(fā)生CNSL者，經(jīng)鞘注CSF正常后進行顱腦放療18-26Ｇｙ，３周內(nèi)完成，第４周開始脊髓放療10-18Ｇｙ。③腦室內(nèi)化療：利用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥物注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復腰椎穿刺。但有一定危險性，導管位置不易固定，有合并感染的危險等。第二十九頁，共三十二頁。整理ppt造血干細胞移植(HSCT)供體異基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自體HSCT(Auto-HSCT)來源骨髓移植(BMT)外周血干細胞移植(PBSCT)臍血干細胞移植(CBSCT)第三十頁，共三十二頁。整理ppt骨髓移植〔ALL〕ALL聯(lián)合化療對兒童ALL效果較好，故先不采用BMT治療。但對于局部高危、復發(fā)和難治的病例，BMT才是最有效的治療手