嗜酸性粒細胞增多癥概述

嗜酸性粒細胞增多癥及相關(guān)綜合癥吳少山西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心

第一頁，共十八頁。整理ppt定義疾病分類

發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷及鑒別診斷治療第二頁，共十八頁。整理ppt嗜酸性粒細胞增多癥(Hypereosinophilia,HE):2次檢查〔間隔≥1月〕外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)>1.5xl09/L，伴或不伴組織型HE〔骨髓涂片中嗜酸性粒細胞占全部有核細胞的20%以上，或/和病理提示嗜酸性粒細胞廣泛浸潤組織，或/和嗜酸性粒細胞顆粒蛋白沉積〕。嗜酸性粒細胞增多綜合癥(Hypereosinophiliasyndrome,HES):滿足外周血HE的診斷，并且組織型HE導(dǎo)致器官損傷/功能障礙，除外導(dǎo)致器官損傷的其他疾病。定義第三頁，共十八頁。整理ppt常見于：(1).過敏性疾?。褐夤芟⑹n麻疹、血管神經(jīng)性水腫。(2).寄生蟲病：血吸蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病等。某些寄生蟲感染患者EC明顯增多，導(dǎo)致白細胞總數(shù)高達數(shù)萬，為嗜酸性粒細胞型類白血病反響。(3).皮膚?。簼裾?、剝脫性皮炎、天皰瘡、銀屑病等。(4).血液病：CML、CMML、淋巴瘤、嗜酸性粒細胞肉芽腫等。(5).某些惡性腫瘤：某些上皮系腫瘤如肺癌等。(6).某些傳染病：急性傳染病時，嗜酸性粒細胞大多減少，但猩紅熱時可引起嗜酸性粒細胞增多。(7).其他：風濕性疾病、腦腺垂體功能減低癥、過敏性間質(zhì)性腎炎等。第四頁，共十八頁。整理ppt疾病分類第五頁，共十八頁。整理ppt疾病分類張薩立徐傳輝穆榮.2022年版嗜酸性粒細胞增多癥及相關(guān)綜合征分類標準的共識，中華風濕病學雜志，2022，17〔1〕：58-59第六頁，共十八頁。整理ppt發(fā)病機制1.細胞因子異常特異性單克隆T細胞活化產(chǎn)生IL-5激活酪氨酸激酶激活Ras--MAPK及JAK信號傳導(dǎo)途徑延長EC生存期。HES相關(guān)的組織損傷是由于EC直接浸潤和間接作用（釋放蛋白酶、炎癥因子、花生四烯酸來源的因子和其他細胞因子）所致。2克隆性分子細胞遺傳學異常4號染色體臂12區(qū)部分丟失新的融合基因(PIP1L1-

PDGRFa,F/P),其具有很強的酪氨酸激酶活性增強EC的增殖能力。CoolsJ，DeAngeloDJ，GotlibJ，etal。ATyrosineKinaseCreatedbyFusionofthePDGFRAandFIP1L1GenesasaTherapeuticTargetofImatinibIdiopathicHypereosinophilicSyndrome[J],NEnglJMed，2003，348(21)：1201—1214．第七頁，共十八頁。整理ppt發(fā)病機制3.類蛋白酶與HES類蛋白酶是一種肥大細胞產(chǎn)物。局部伴廣泛器官浸潤的HES患者，血清類蛋白酶增高，提示肥大細胞增多。肥大細胞分泌IL-5、TNF-a、蛋白酶等能夠活化EC，后者的產(chǎn)物又能活化肥大細胞。KlionAD，BochnerBS，GleichGJ，eta1．TheHypereosinophilicSyndromeWorking.G:Approachestothetreatmentofhypereosinophilicsyndrome：aworkshopsummaryreport[J]．JAllergyClinImmunol2006,117,1292-1302.第八頁，共十八頁。整理ppt臨床表現(xiàn)1.全身病癥:乏力、肌痛、發(fā)熱、皮疹、血管性水腫等。2.皮膚病變(25%～50%)，常見為皮疹、斑丘疹，伴劇烈瘙癢，其中約50％患者皮膚表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹，不伴心臟及神經(jīng)合并癥而表現(xiàn)為良性過程。3.心肺受累病癥：充血性心衰;咳嗽、胸痛、呼吸困難等。4.肝脾腫大(80%)，肝功能異常(15%)。5.神經(jīng)病癥(33%)，包括中樞性與外周性，如意識模糊、精神失常、共濟失調(diào)、構(gòu)音不清等。進一步開展為偏癱或周圍神經(jīng)炎。6.腎臟受損,腎病綜合征表現(xiàn).第九頁，共十八頁。整理ppt診斷1.特發(fā)性HEEC絕對值>1.5×109/L持續(xù)6個月以上；

排除引起EC增多的常見原因，如過敏性疾病、寄生蟲及惡性腫瘤等；ChusidMJ,DaleDC,WestBC,eta1．Thehypereosinophiliesyndrome：Analysisoffourteencaseswithreviewoftheliterature[J]．Medicine,1975,54(2)：1-27．第十頁，共十八頁。整理ppt診斷2.原發(fā)性HEFISH或RT-PCR對外周血或骨髓細胞進行FIPILl–PDGFRa(F/P)融合基因篩查，F(xiàn)/P融合基因是最常見的PDGFRa重排形式。對于PDGFRa重排陰性的患者，需進一步確認是否存在有PDGFRlβ和FGFRl基因重排〔常規(guī)染色體核型分析+FISH或RT-PCR〕。3.HES有多系統(tǒng)及多臟器受累的證據(jù)〔胸X片、肺功能、心電圖、心臟超聲、血清肌鈣蛋白水平、消化道內(nèi)鏡及皮膚活檢等〕。曲士強,肖志堅.嗜酸性粒細胞增多癥的診斷分型及治療研究進展，國際輸血及血液學雜志，2022，34〔3〕：213-216第十一頁，共十八頁。整理ppt鑒別診斷CML、CMML、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)：骨髓有形態(tài)異常的肥大細胞高密度聚集和KIT-D816V突變。“t(8；21)(q22；q22)；(AMLl-ETO)急性髓系自血病KlionAD，NoelP，AkinC，eta1．Elevatedserumtryptaselevelsidentifyasubsetofpatientswithamyeloproliferativevariantofidiopathichypereosinophilicsyndromeassociatedwithtissuefibrosis，poorprognosis，andimatinibresponsiveness．Blood，2003，101(12)：4660—4666．第十二頁，共十八頁。整理ppt1.特發(fā)性HE、HES糖皮質(zhì)激素：一線治療方案；通過抑制各類促EC成熟和活化的細胞因子和趨化因子(IL-5、IL-3、GM-CSF)誘發(fā)EC程序性凋亡。常見副作用:骨質(zhì)疏松、糖尿病、類Cushing綜合征等。細胞毒藥物：激素無效或不耐受激素者；主要藥物-羥基脲，通過選擇性地抑制DNA合成來抑制EC增殖。常見副作用為骨髓抑制及胃腸道不適等。治療第十三頁，共十八頁。整理ppt1.特發(fā)性HE、HES生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑：IFN-α，與激素合用?？笽L一5生成及抗EC增生。常見副作用為肝功能異常、白細胞減少、流感樣病癥等。酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。阻礙ATP與酪氨酸激酶及血小板衍化生長因子受體(PDGFR)的ATP位點的結(jié)合，而抑制激酶活化。常見副作用包括水腫、肌肉痛、劑量依賴、心內(nèi)膜心肌纖維及充血性心衰等。治療第十四頁，共十八頁。整理ppt2.原發(fā)性HE、HES酪氨酸激酶抑制劑：首選藥物-甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。

可使PDGFRa陽性者達長期組織學緩解。3.繼發(fā)性HE、HES：病因治療。治療HelbigG.Stella—HolowieekaB,MajewskiM，eta1．AsingleweeklydoseofimatinibissumcienttoinduceandmaintainremissionofchroniceosinophilieleukaemiainFIP1L1PDGFRA-expressingpatients[J]．BrJHaematol，2022，141(2)：200—204．第十五頁，共十八頁。整理ppt治療5.生物治療F/P融合基因陽性患者中酪氨酸激酶活性增加，異常T細胞分泌IL-5增加，且IL-5對EC的成熟、存活起決定性作用。IL-5單抗(mepolizumab)：干擾IL-5與其受體外表的α鏈結(jié)合，阻礙骨髓內(nèi)EC的成熟，快速、顯著、持續(xù)降低EC，且不改變淋巴細胞的分布及活性。IntermesoliT．DelainiF．AcerboniS,eta1．Ashortlowdoseimatinibtrialallowsrapididentificationofresponsivepatientsinhypereosinophilicsyndromes[J]．BTJHaematol