創(chuàng)新藥前沿技術(shù)研究：靶向化療精準(zhǔn)制導(dǎo)ADC藥物迎來蓬勃發(fā)展期

創(chuàng)新藥前沿技術(shù)研究：靶向化療精準(zhǔn)制導(dǎo)，ADC藥物迎來蓬勃發(fā)展期1.2022年創(chuàng)新藥市場回顧支付端：醫(yī)保基金結(jié)余充裕，創(chuàng)新藥醫(yī)保談判降價(jià)溫和醫(yī)?；鸾Y(jié)余充裕。2018年國家醫(yī)保局組建以來，國家組織集采7批294種藥品平均降價(jià)超50%，3批4類耗材平均降價(jià)超80%，疊加地方聯(lián)盟集采，累計(jì)降低藥耗費(fèi)用4000億。集采促使醫(yī)保資金結(jié)余充足，從而支持醫(yī)保資金覆蓋創(chuàng)新藥，2016年開始，國家醫(yī)保局順利開展了7次創(chuàng)新藥醫(yī)保談判工作，因而加速了國內(nèi)創(chuàng)新藥的放量。2022年醫(yī)保談判降價(jià)趨向溫和，國家出臺多舉措鼓勵談判藥品醫(yī)保支付落地。2022年醫(yī)保談判藥品于3月1號正式開始執(zhí)行，此次醫(yī)保談判引入新的續(xù)約談判規(guī)則，我們統(tǒng)計(jì)了4款國產(chǎn)PD-1的降價(jià)信息，降價(jià)較為溫和，反應(yīng)政策層面從過去的唯低價(jià)論轉(zhuǎn)為綜合考慮產(chǎn)業(yè)發(fā)展、研發(fā)投入和產(chǎn)品臨床價(jià)值等因素。另外國家也出臺包括雙通道、談判藥品不納入藥占比等多舉措來推進(jìn)醫(yī)保目錄藥品支付落地。供給端——審評標(biāo)準(zhǔn)提升&投融資收緊倒逼行業(yè)格局優(yōu)化政策端審評標(biāo)準(zhǔn)提升。2021年7月，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿，2022年6月，CDE發(fā)布《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見稿。內(nèi)容上監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥物研發(fā)企業(yè)提出了更高的研發(fā)要求和審評標(biāo)準(zhǔn)。投融資收緊，倒逼行業(yè)格局優(yōu)化。鑒于過去行業(yè)內(nèi)卷嚴(yán)重，投資同質(zhì)化嚴(yán)重的項(xiàng)目無法給予投資人回報(bào)，2022年開始國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域投融資收緊，倒逼行業(yè)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)升級和調(diào)整研發(fā)策略，一方面精簡后期項(xiàng)目，加速推進(jìn)企業(yè)核心項(xiàng)目，從而加速提升自身造血能力，另一方面加快差異化的早期項(xiàng)目布局。百花齊放，眾多新領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)研發(fā)突破國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)技術(shù)革新實(shí)現(xiàn)突破。2021年和2022年，基于ADC、細(xì)胞治療和雙抗技術(shù)平臺的國產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)首次上市。海外創(chuàng)新百花齊放。NASH、阿爾茲海默癥、減肥、ADC、核藥、雙抗等研發(fā)方向?qū)崿F(xiàn)突破，為未來創(chuàng)新藥市場的增長提供動力。積極參與全球創(chuàng)新，Lincenseout模式加速創(chuàng)新藥出海積極參與全球創(chuàng)新。創(chuàng)新藥價(jià)值最大化要求參與全球化，尤其是進(jìn)入美國市場，小的Biotech可以通過lincenseout的方式加快進(jìn)入全球市場，2020年開始，國內(nèi)企業(yè)lincenseout交易呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，2022年，中國前10大Lincenseout交易總額高達(dá)145億美金，高于2021年全部交易總額（30起，133億美金），其中排名第一的是ADC項(xiàng)目交易，排名第二的是雙抗項(xiàng)目的交易，由此可見，繼免疫藥物之后，ADC和雙抗平臺有望成為下一個爆款領(lǐng)域。2.ADC市場概況ADC藥物的定義及發(fā)展歷史ADC藥物定義：抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是指將高選擇性的抗體(Antibody)和強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物（Payload）通過連接鏈（linker）共價(jià)偶聯(lián)而得的新型生物藥。ADCs結(jié)合了單抗對腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷能力，同時(shí)克服了單抗的細(xì)胞毒性弱和強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物系統(tǒng)毒性大的問題，具有巨大治療優(yōu)勢。ADC藥物發(fā)展歷史：五十余年的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，ADC藥物密集獲批助推領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。ADC概念首次提出于1967年，經(jīng)過漫長的探索研究和Mylotarg撤市風(fēng)波，2019年三款A(yù)DC藥物的相繼獲批正式標(biāo)志著該研發(fā)領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。ADC全球獲批情況截止到2023年1月13日，全球共有15款A(yù)DC藥物獲監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，其中13款為傳統(tǒng)小分子payloadlinker。在這13款產(chǎn)品中，毒素方面，MMAE/MMAF類有6款，喜樹堿類、卡奇霉素類、Maytansine類各有2款，PBD類1款；linker方面，采用可裂解linker的有10款，不可裂解linker的3款；偶聯(lián)位點(diǎn)方面，通過抗體半胱氨酸偶聯(lián)的有9款，賴氨酸偶聯(lián)的4款。ADC藥物經(jīng)歷四代技術(shù)迭代，未來仍有優(yōu)化空間目前ADC技術(shù)已經(jīng)升級到第四代技術(shù)，以DS8201為代表的第四代ADC技術(shù)取得了巨大的進(jìn)展，但仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。1、payload作用機(jī)制相對單一，以細(xì)胞毒類化合物為主，選擇比較少，且易引起耐藥；2、linker在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定性不足，易引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)。3、ADC分子量大，腫瘤富集速度慢，滲透率低，且傳統(tǒng)技術(shù)要求抗體能夠內(nèi)吞才能起效，非內(nèi)吞抗體無法用于ADC的開發(fā)，使得抗體選擇有限。下一代ADC創(chuàng)新方向：以現(xiàn)有ADC技術(shù)的缺點(diǎn)為切入點(diǎn)，通過對payload和linker的進(jìn)一步優(yōu)化，通過增強(qiáng)ADC穩(wěn)定性、提高毒素“利用率”、拓展新毒素等途徑，增加ADC療效，克服耐藥性。ADC案例——藥效源于設(shè)計(jì)，DS8201完勝T-DM1療效源于設(shè)計(jì)。相較于羅氏TDM-1，第一三共DS8201在毒素和linker兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)均做了較大的優(yōu)化，具體設(shè)計(jì)差異見下表。DESTINY-Breast03驗(yàn)證了DS8201分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢。2021年9月19日，DESTINYBreast03數(shù)據(jù)公布，與TDM-1相比，在既往接受過曲妥珠單抗+紫杉烷治療的不可切除/轉(zhuǎn)移性的HER2陽性乳腺癌患者中，DS-8201組實(shí)現(xiàn)了兩倍于TDM-1的ORR（79.7%vs34.2%），PFS：28.8vs6.8（HR=0.33），DS-8201組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。DS8201碾壓式的療效很快讓其取代TDM-1，成為HER-2陽性乳腺癌二線療法新標(biāo)。2022版的NCCN乳腺癌指南將DS-8201的推薦級別高于TDM-1。DS8201突破HER2ADC藥物限制，對HER2低表達(dá)患者展現(xiàn)驚艷療效。此前HER2ADC僅對HER2高表達(dá)患者有效，而對HER2低表達(dá)的患者無效，該類患者在臨床中的占比高達(dá)55%。2022年ASCO會議上發(fā)布了DESTINY-Breast04研究的最終數(shù)據(jù)，對于前期接受過一線或二線治療的HR+或HR-、HER2低表達(dá)的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者，在所有患者（包括HR-和HR+）中，PFS：T-DXdvsTPC=9.9vs5.1個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低50%，OS：T-DXdvsTPC=23.4vs16.8個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%。FDA在8月5號加速批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥的上市申請，比預(yù)定的日期提前了4個月。根據(jù)2021年《NatureReviewsDrugDiscovery》發(fā)布的一篇文章預(yù)測，DS82012026年的銷售額約在60億美金，遠(yuǎn)高于TDM-1的20億美金銷售額。3.ADC熱門靶點(diǎn)分析ADC熱門靶點(diǎn)之——HER2ADCHER2異常表達(dá)是多種癌癥發(fā)生發(fā)展的主要原因。HER2為一種細(xì)胞表皮受體，在各種正常組織中的表達(dá)低，但可透過腫瘤細(xì)胞的過度表達(dá)得到異常激活，促進(jìn)異常生長和存活，故導(dǎo)致BC及GI腫瘤，如GC、CRC及食道癌等各種癌癥的發(fā)展。針對HER2開發(fā)的抗癌路徑較多，如單抗藥物、小分子抑制劑和ADC藥物，經(jīng)過多年的臨床驗(yàn)證，ADC對于單抗和小分子藥物治療后進(jìn)展的腫瘤仍舊能夠發(fā)揮較好的治療效果，甚至對于單抗和小分子藥物治療無效的HER2低表達(dá)的腫瘤仍舊能夠有較好的療效。國內(nèi)HER2ADC藥物市場處于起步階段，未來將呈現(xiàn)快速增長，市場規(guī)模預(yù)計(jì)將從2022年的3億元增長到2030年的84億元。國內(nèi)HER2ADC研發(fā)熱度較高，榮昌生物、樂普醫(yī)療、恒瑞醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥臨床試驗(yàn)布局?jǐn)?shù)量較多；根據(jù)目前各家披露的早期數(shù)據(jù)來看，HER2ADC可用于乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等多個瘤種，從早期披露的數(shù)據(jù)來看，乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，國內(nèi)HER2ADC尚未出現(xiàn)與DS8201療效相似的產(chǎn)品，尿路上皮癌方面，榮昌和樂普的數(shù)據(jù)較為亮眼。另外HER2ADC+PD-1/PD-L1的組合數(shù)據(jù)較為亮眼，是一個較有前景的研發(fā)策略。ADC熱門靶點(diǎn)之——Trop2ADCTROP2在多種癌種中過表達(dá)。TROP2是一種具有臨床價(jià)值的ADC靶點(diǎn)，因?yàn)槠湓诙喾N高發(fā)或難治癌癥（包括可作用靶點(diǎn)有限的晚期腫瘤）中過度表達(dá)，異質(zhì)性低。TROP2ADC具有與其他治療方式（如化療、靶向治療和免疫治療）組成聯(lián)合療法的潛力，在各種臨床前及臨床研究中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。國內(nèi)TROP2ADC藥物市場處于起步階段，未來將呈現(xiàn)快速增長，市場規(guī)模預(yù)計(jì)將從2022年的4億元增長到2030年的253億元。國內(nèi)TROP2ADC布局格局目前較好，適應(yīng)癥布局上聚焦在乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌領(lǐng)域。國產(chǎn)企業(yè)中，科倫較快，已經(jīng)推進(jìn)到III期臨床，且在早期的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了bestinclass潛力。ADC熱門靶點(diǎn)之——Claudin18.2ADCClaudin18.2是一種細(xì)胞連接蛋白，其表達(dá)嚴(yán)格限于胃黏膜或胃壁的最內(nèi)層，在正常情況下，很大程度上無法與靶向抗體接觸。然而，在癌癥發(fā)展過程中細(xì)胞連接被破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)。目前全球尚無claudin18.2ADC獲批上市，從初步的數(shù)據(jù)看，與單抗和cart相比，ADC技術(shù)路徑具有安全性更好和價(jià)格更便宜的優(yōu)勢。ADC熱門靶點(diǎn)之——Nectin4ADCNectin-4是一種I型跨膜糖蛋白，屬于Nectin家族的Ig超家族蛋白分子。作為一類新穎的細(xì)胞黏附蛋白，與鈣粘蛋白一起參與粘附連接的形成和維持，共同作用或者單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞連接，影響細(xì)胞的成型、增殖、異化。作為腫瘤相關(guān)抗原，Nectin-4在60%的膀胱癌和53%的乳腺癌患者中屬于中重度表達(dá)，在60%的肺癌腦轉(zhuǎn)移和77%的卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)，而在正常成人組織中幾乎不表達(dá)（人胚胎細(xì)胞中除外），是一種理想的ADC藥物靶點(diǎn)。目前全球僅一款Nectin4ADC獲批上市，主要用于治療尿路上皮癌，國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的Nectin4ADC較少，格局較優(yōu)。ADC熱門靶點(diǎn)之——HER3ADCHER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族成員，與細(xì)胞異常增殖和存活有關(guān)。據(jù)估計(jì)約83%的NSCLC腫瘤表達(dá)HER3蛋白，目前，還沒有HER3指導(dǎo)藥物被批準(zhǔn)用于癌癥治療。第一三共是全球最早布局HER3ADC的公司，其早期數(shù)據(jù)顯示在乳腺癌和肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，另外國內(nèi)百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC早期數(shù)據(jù)亮眼，引發(fā)市場對雙抗ADC的關(guān)注。4.國內(nèi)外相關(guān)ADC企業(yè)介紹第一三共——全球ADC龍頭第一三共是目前全球公認(rèn)的ADC龍頭，公司擁有獨(dú)特的抗體偶聯(lián)技術(shù)，名為DXdADC的抗體偶聯(lián)技術(shù)，使用新型四肽接頭，將新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑與靶向特定靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)在一起，同時(shí)可以控制偶聯(lián)在一個抗體蛋白上的細(xì)胞毒素的數(shù)目。使用該技術(shù)開發(fā)的HER2ADC（DS-8201）在治療HER2陽性乳腺癌患者中表現(xiàn)出了卓越的療效，得到了業(yè)界人士的廣泛關(guān)注。阿斯利康也與第一三共達(dá)成69億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)這一創(chuàng)新ADC?；诠綝xdADC技術(shù)，公司現(xiàn)有三款核心資產(chǎn)，分別針對HER2、Trop2和HER3靶點(diǎn)，聚焦乳腺癌和肺癌適應(yīng)癥。ADC管線研發(fā)策略：拓展更多靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品、不斷擴(kuò)展臨床應(yīng)用領(lǐng)域、從后線治療推向前線治療，探索與免疫藥物或靶向藥物聯(lián)合治療的潛力。榮昌生物——維迪西妥單抗是首個上市的國產(chǎn)ADC藥物公司自主研發(fā)的HER2ADC藥物維迪西妥單抗是首個上市的國產(chǎn)ADC藥物，目前國內(nèi)已獲批用于治療HER2陽性胃癌和尿路上皮癌。從披露的早期數(shù)據(jù)來看，維迪西妥單抗在尿路上皮癌上的療效具有全球競爭力，安全性上，無DS8201的間質(zhì)性肺炎副作用，毒素與DS8201屬于不同的機(jī)制，無交叉耐藥性。公司目前正在積極推進(jìn)維迪西妥單抗在乳腺癌適應(yīng)癥上的III期臨床，另外也在積極探索與PD-1聯(lián)用的臨床。2021年公司維迪西妥單抗以總包26億美金的交易價(jià)格將海外權(quán)益授權(quán)給Seagen?？苽惒┨罱硕鄻踊腁DC核心元件庫搭建了豐富的ADC核心元件庫。2022年公司在ADC項(xiàng)目上與默沙東達(dá)成了里程碑款超100億美金的合作項(xiàng)目，刷新了國內(nèi)Biotech出海記錄，也是對科倫ADC技術(shù)平臺的認(rèn)可。公司在ADC開發(fā)方面積累了超過10年的經(jīng)驗(yàn)，建立了全面一體化ADC平臺OptiDC，具有多樣化的ADC核心元件庫，已經(jīng)對超過800名患者進(jìn)行測試和驗(yàn)證。未來的研發(fā)方向包括：i)進(jìn)一步優(yōu)化有效載荷╱連接器技術(shù)；ii)開發(fā)雙特異性ADC，以提高臨床療效；iii)開發(fā)其他新型ADC設(shè)計(jì)，如免疫刺激ADC(iADC)、放射性核素藥物偶聯(lián)物(RDC)、雙效ADC；iv)開發(fā)非細(xì)胞毒性有效載荷的ADC以靶向非腫瘤疾病。核心產(chǎn)品SKB264屬于全球最新的一代TROP2ADC。設(shè)計(jì)上通過結(jié)合一種不可逆轉(zhuǎn)抗體偶聯(lián)新技術(shù)、一種pH敏感型毒素釋放機(jī)制和一種同源搭載、DAR為7.4的中等強(qiáng)效毒素（KL610023是一種新型貝洛替康衍生的TOPO1抑制劑）。恒瑞——關(guān)注4月AACR會議數(shù)據(jù)發(fā)布，ADC平臺即將驗(yàn)證即將公布最新一代ADC平臺藥物數(shù)據(jù)，對標(biāo)DS8201。SHR-A1811是恒瑞最新一代的ADC技術(shù)平臺研發(fā)的HER2ADC，將在4月份的AACR會議上以摘要的形式公布I期臨床數(shù)據(jù)，包括乳腺癌和肺癌初步數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)上，SHR-1181采用的payload是依喜替康類似物（9106-IM-2），與DS-8201采用的DXd毒素幾近一致，linker均為可裂解linker，均能被組織蛋白酶裂解，差異點(diǎn)在于藥物抗體比（DAR值）上，另外基于對DS-8201存在較高的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率以及病人較難以耐受的乏力癥狀的考慮，SHR-A1811DAR值設(shè)計(jì)為5.5，而DS-8201為8，提高了SHR-1181的安全性。SHR-A1811也在2023年2月份被CDE擬納入突破性治療品種公示名單，另外SHR-A1811治療HER2陽性和低表達(dá)乳腺癌的適應(yīng)癥也被擬納入突破性療法認(rèn)定。邁威生物——Nectin4ADC國內(nèi)進(jìn)度最快公司開發(fā)了兩項(xiàng)第三代抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)——橋連定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和分散型定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。依據(jù)橋連定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)連接子，將所獲得的具有內(nèi)吞功能的人源化抗Nectin-4單克隆抗體和MMAE連接獲得9MW2821，通過結(jié)構(gòu)解析表明，該分子不僅純度高（SEC≥98%）、產(chǎn)品均一（DAR4比例≥95%）、且碎片峰少（碎片峰比例≤3%）。通過血漿中穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明，9MW2821的Payload脫落率遠(yuǎn)低于已上市的Padcev?，三陰乳腺癌、肺癌等動物模型中顯示其抗腫瘤活性優(yōu)于Padcev?，在食蟹猴、小鼠體內(nèi)的安全性均優(yōu)于Padcev?，具有更好的治療窗口，提示可能具有差異化臨床應(yīng)用價(jià)值，具備同類最優(yōu)（BIC）的潛質(zhì)。公司在國家藥品監(jiān)督管理局的登記備案平臺上登記的I/II期的臨床受試者規(guī)模是208例，目前在積極地推進(jìn)入組工作。石藥——claudin18.2ADC授權(quán)出海石藥集團(tuán)ADC平臺由美國子公司德豐開發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，采用酶法定點(diǎn)偶聯(lián)的技術(shù)，具有穩(wěn)定性好、均一性高的特點(diǎn)。通過采用公司專有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，毒素采用微管抑制劑MMAE，石藥集團(tuán)自主研發(fā)的HER2ADC藥物DP303c已開始展開治療末線HER2陽性乳腺癌患者的關(guān)鍵性臨床。2018年2月，DP303c獲得FDA頒發(fā)就治療胃癌（包括胃食管結(jié)合部腫瘤）的孤兒藥資格認(rèn)定，Claudin18.2ADC藥物SYSA18