藥物新劑型及應(yīng)用課件

藥物新劑型與新技術(shù)講課人：孫曉晶

藥物都應(yīng)制成一定的劑型，以制劑的形式應(yīng)用于治療、預(yù)防、診斷疾病，而制劑的有效性、安全性、穩(wěn)定性等，則反應(yīng)了醫(yī)藥的水平，決定了用藥的效果。要提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病，對(duì)藥物制劑不斷提出了新的更高的要求，藥物的新劑型和新技術(shù)也正發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。90年代以來(lái)，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)入了一個(gè)新的階段。授課內(nèi)容：緒論新劑型的研究、申報(bào)與審批新劑型與新技術(shù)新劑型一.什么是藥物新劑型與新技術(shù)

eg.固體分散體、

緩釋制劑、

靶向制劑、

透皮給藥制劑、

微囊、脂質(zhì)體、納米粒等等★以前：eg.阿司匹林片劑阿司匹林泡騰片

★現(xiàn)在：采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有比較明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。1.淺談新劑型開(kāi)發(fā)的原因在某些情況下，傳統(tǒng)給藥體系效率不高或者無(wú)效，新藥需要新型的給藥體系。隨著新技術(shù)和新設(shè)備的引入，劑型本身也發(fā)生了顯著的變化。2.新劑型研發(fā)的主要方向提高藥物在靶細(xì)胞周?chē)牧亢统志眯詼p小在非靶細(xì)胞的藥物分布達(dá)到提高藥物的治療效果和最大程度地減小其毒副作用的效果。3.新型的藥物給藥體系治療上的優(yōu)點(diǎn)適當(dāng)?shù)乃幬锍掷m(xù)作用時(shí)間。從而降低給藥頻率?？刂漆尫挪课缓途S持持續(xù)穩(wěn)定的藥物濃度水平減少毒副作用減少病人必須同時(shí)服用藥物的數(shù)量減少其他服務(wù)的需要和減少急診病人的數(shù)量新型的藥物給藥體系經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)化給藥方案。提高病人的順應(yīng)性。減少整體醫(yī)療費(fèi)用。二.DDS（藥物傳遞系統(tǒng)）藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）的概念出現(xiàn)在20世紀(jì)70年代初，80年代開(kāi)始成為制劑研究的熱門(mén)課題。藥劑學(xué)對(duì)劑型的分類：第一代：傳統(tǒng)劑型第二代：常規(guī)劑型第三代：緩釋、控釋制劑第四代：靶向制劑第五代：時(shí)間脈沖釋藥制劑第三代及以后的制劑統(tǒng)稱為新劑型。拓展

近代藥劑學(xué)有關(guān)藥物在體內(nèi)過(guò)程的研究為新劑型的開(kāi)發(fā)研究提供了科學(xué)依據(jù)：

1.藥物的治療作用與血藥濃度有關(guān)：過(guò)高的濃度可產(chǎn)生中毒，過(guò)低的濃度無(wú)治療效果等，為合理設(shè)計(jì)劑型提供科學(xué)依據(jù)，其相應(yīng)的產(chǎn)物是緩、控釋制劑，使血藥濃度保持平緩，這是DDS的初期發(fā)展階段。2.當(dāng)藥物達(dá)到病灶部位時(shí)才能發(fā)揮療效，以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進(jìn)行靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點(diǎn)之一。

3.近代的時(shí)辰藥理學(xué)研究指出有節(jié)律性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)，已取得了較好效果。4.生物技術(shù)制劑：隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽和蛋白質(zhì)類藥物制劑的研究與開(kāi)發(fā)已成為藥劑學(xué)研究的重要領(lǐng)域，也給藥物制劑帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。此外基因治療也廣受關(guān)注。

5.透皮吸收制劑粘膜給藥制劑等

緩釋劑型1.適宜制成緩釋制劑的藥物

適宜制成緩釋制劑的藥物一般具有以下特點(diǎn)：吸收和排泄速度不能太快也不能太慢能在胃腸道均勻地吸收給藥劑量應(yīng)相對(duì)小應(yīng)具有大的安全治療窗用于治療慢性疾病而不是急性疾病2.緩釋劑型分類口服緩釋劑型非口服的緩釋制劑

眼用制劑注射劑皮下植入劑（1）口服緩釋劑型包衣小球，顆粒或微粒微囊化藥物藥物包埋于緩慢溶蝕或親水骨架中藥物包埋于惰性塑膠骨架中離子交換樹(shù)脂滲透泵提醒病人在用藥中注意的問(wèn)題用藥期間少吃或不吃脂肪性食物。用藥期間不要飲酒。藥片的骨架片基要從糞便排出，這是正常現(xiàn)象。服用任何控（緩）制劑的藥物要吞服不要掰開(kāi)?！八幬飪A瀉”問(wèn)題

藥物傾瀉緩釋制劑易受胃腸道環(huán)境的影響，與食物同服時(shí)有可能造成“藥物傾瀉”現(xiàn)象，即大幅度增加藥物吸收的速率，造成血藥濃度陡升，從而增加藥物的副作用。a眼用緩釋制劑

通過(guò)改變處方增加制劑和角膜表面的接觸時(shí)間來(lái)延長(zhǎng)作用時(shí)間。（2）非口服緩釋制劑眼用緩釋制劑舉例淚然適應(yīng)癥

減輕各種原因造成的眼部干澀、灼熱或刺激等不適癥狀；減輕由于暴露于風(fēng)沙或陽(yáng)光下造成的眼部不適。

眼用緩釋制劑舉例

ocused眼部給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。匹魯卡品夾在在透明的控釋薄膜間（Alza

coivoration）理想的眼部給藥系統(tǒng)

能維持藥物貯庫(kù)，較長(zhǎng)時(shí)間地釋放藥物；能有效地穿透角膜，到達(dá)眼內(nèi)各用藥部位；能降低原有藥物的局部和全身毒副作用；制劑透明，不影響眼部的正常生理功能。b皮下植入劑

由特殊的注射器或外科切開(kāi)術(shù)植入到皮下的固體劑型稱為植入劑。皮下植入劑舉例1：納曲酮植入劑

納曲酮植入劑納曲酮植入術(shù)是將納曲酮長(zhǎng)效緩釋劑植入在患者皮下脂肪組織內(nèi)，使之緩慢釋放藥物成分，在體內(nèi)保持一定血藥濃度，保持長(zhǎng)期抗復(fù)吸效果，植入一次，防復(fù)吸效果可達(dá)一年。納曲酮是一種世界公認(rèn)的阿片受體純拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)阿片受體而起抗復(fù)吸治療作用，適應(yīng)阿片類物質(zhì)成癮者，如海洛因、嗎啡、杜冷丁、阿片、美沙酮等。由專職外科醫(yī)生進(jìn)行，切口選擇在患者下腹部，用特殊器械將藥片植入皮下脂肪組織內(nèi)，藥片在脂肪組織中會(huì)緩慢變小，最后吸收而完全消失。

皮下植入劑舉例2：氟尿嘧啶植入劑

主要用于食管癌、結(jié)、直腸癌、胃癌等。用法：皮下給藥皮下植入劑舉例3：皮下植入避孕法：這種避孕方法是將一定劑量的孕激素放在硅膠囊管中，然后將此管埋藏于皮下，使其緩慢地釋放少量的孕激素，從而起到避孕作用。1984年我國(guó)引進(jìn)了皮下埋植避孕法，首先在北京、上海、天津、沈陽(yáng)等城市使用，目前全國(guó)已有15個(gè)省市建立了皮下埋植劑臨床實(shí)驗(yàn)中心，進(jìn)行皮下埋植避孕法手術(shù)。

根據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，2年內(nèi)妊娠率僅為0.1%，3年內(nèi)妊娠率為0.24%。

靶向制劑（TDDS）Introduction

靶向給藥系統(tǒng)，又稱靶向制劑

(target-orienteddrugdeliverysystem,簡(jiǎn)稱TDDS)

是借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。靶向制劑既能最大限度的發(fā)揮藥物療效；降低對(duì)其他正常器官、組織及全身的毒副作用；還可以提高藥品的穩(wěn)定性，減少藥物的用量，提高病人用藥的順應(yīng)性，同時(shí)具有緩釋、控釋的性，被認(rèn)為是抗癌藥物的首選劑型。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥、無(wú)毒、可生物降解等要求。

TDDS誕生于20世紀(jì)70年代，早期TDDS主要是針對(duì)癌癥的治療藥物。但隨著研究的深入,TDDS已被延伸到“運(yùn)載”多種藥品，受到了各國(guó)藥學(xué)家的重視。CellMicro-particles靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合【舉例】吉非替尼片【舉例】吉非替尼片

吉非替尼（易瑞沙）是是英國(guó)阿斯利康公司研制的一種口服的分子靶向治療藥物2002年8月，吉非替尼首先作為非小細(xì)胞肺癌一線治療藥物在日本上市，商品名為“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為經(jīng)鉑類抗癌藥和多西紫杉醇化療無(wú)效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線單藥治療藥物。目前，在美國(guó)、日本、澳大利亞和中國(guó)，吉非替尼被批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

肺癌是世界范圍的致死性疾病，約75–80%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期，不適合手術(shù)和放療。非小細(xì)胞肺癌化療選擇有限，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物機(jī)制不同，療效及耐受性好的藥物成為臨床需求。靶向治療的發(fā)明滿足了這一臨床需求,而吉非替尼為該類藥物的代表。時(shí)間脈沖制劑由于時(shí)辰藥理學(xué)的出現(xiàn)和時(shí)辰治療學(xué)的發(fā)展，脈沖給藥系統(tǒng)日益受到世界各國(guó)藥劑學(xué)家的重視。1.時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)：藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝或排泄等，都有自身的晝夜節(jié)律性改變，了解晝夜節(jié)律的規(guī)律，重新考慮用藥方案。

2.時(shí)辰感受性：是指有機(jī)體各組織、細(xì)胞或受體等對(duì)外界化學(xué)刺激敏感度呈現(xiàn)的周期改變，生物體在24h中對(duì)藥物的敏感性不一，在某一時(shí)間點(diǎn)上高度敏感，而在其他的時(shí)間點(diǎn)上則反應(yīng)較差或不反應(yīng)。

3.時(shí)辰效應(yīng)性：機(jī)體對(duì)藥物的效應(yīng)，呈生物周期性改變，所產(chǎn)生的原理與時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)、時(shí)辰感受性的某些生理、生化過(guò)程的生物周期性有關(guān)。在日本，近年來(lái)對(duì)脈沖釋藥系統(tǒng)進(jìn)行了多方面的探討和研究，已逐步完善了利用包衣層進(jìn)行脈沖釋藥控制的制備方法。美國(guó)的科學(xué)家對(duì)于利用滲透壓和親水凝膠物質(zhì)的膨脹力進(jìn)行控制脈沖釋藥的研究更加深入，某些品種已完成實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)，并經(jīng)過(guò)新藥審批投放市場(chǎng)。1996年塞爾公司上市的每日只需服藥一次的維拉帕米滲透泵片。經(jīng)皮給藥體系（TTDS）無(wú)針?lè)勰┳⑸鋭㏕TDS優(yōu)點(diǎn)避免胃腸道引起的吸收困難為無(wú)法口服給藥的病人，尤其是嘔吐和腹瀉者提供一種替代途徑避免首過(guò)效應(yīng)無(wú)損傷性給藥，避免注射給藥帶來(lái)的不便可延長(zhǎng)單次給藥后的療效，增加那些需頻繁用藥病人的順應(yīng)性半衰期短的藥物可通過(guò)TDDS的貯庫(kù)和控釋特性控制治療時(shí)間藥物可隨TDDS從皮膚表面撕去，而中止用藥TDDS具有實(shí)物形態(tài)、特征和定位標(biāo)記，故易于在緊急情況下迅速確定并用藥TTDS缺點(diǎn)由于皮膚的不透過(guò)性，僅有部分活性大的藥物適合制咸TDDS制劑。一些病人在用藥部位可產(chǎn)生接觸性皮炎，無(wú)法繼續(xù)用藥。TTDS應(yīng)用的臨床一般須知TTDS不可切割(如需要降低劑量)，因?yàn)檫@會(huì)破壞系統(tǒng)的完整性。應(yīng)小心將TTDS從包裝中取出，以免撕破或割破單位劑量。TTDS應(yīng)用在衣服不經(jīng)常摩擦或移動(dòng)的位置。當(dāng)淋浴、洗澡或游泳時(shí)通常應(yīng)撕去。假如一個(gè)TTDS貼劑在未用完前撕去，它可以繼續(xù)再用或替換用一個(gè)新貼劑。TTDS應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)所示的應(yīng)用推薦時(shí)間內(nèi)使用，到時(shí)立即除去。一些特殊給藥方式離子導(dǎo)入iontophoresis

離子導(dǎo)入是一種電化學(xué)的方法，它利用電壓或電流產(chǎn)生一個(gè)跨皮膚組織的電壓梯度，這個(gè)梯度提高溶質(zhì)分子的轉(zhuǎn)移。優(yōu)勢(shì)：提供可控的藥物釋放速率(通過(guò)改變電流密度，脈沖電壓，