藥理學(xué)鈣通道阻滯藥

藥理學(xué)鈣通道阻滯藥第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三鈣離子的生理意義鈣——細(xì)胞內(nèi)第二信使作用——神經(jīng)細(xì)胞興奮和遞質(zhì)釋放骨骼肌、血管平滑肌收縮心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮、腺體分泌等鈣超載(calciumoverload)：細(xì)胞內(nèi)Ca2+細(xì)胞損傷組織、器官功能障礙（鈣超負(fù)荷）第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥物+鈣通道鈣通道蛋白構(gòu)象改變鈣通道自動(dòng)關(guān)閉靶器官細(xì)胞內(nèi)Ca2+產(chǎn)生藥理作用第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三一．鈣通道的類型：1．電壓依賴性通道（PDC）—開放受膜電位控制2．受體調(diào)控性通道（ROC）—膜上受體激活開放鈣通道阻滯藥對(duì)兩種鈣通道均有阻滯作用，但對(duì)PDC作用更強(qiáng)?，F(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)ROC的阻滯作用較弱。第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于電壓依賴的鈣通道的L型。第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三二．鈣通道阻滯藥分類：（一）選擇性鈣通道阻滯藥：Ⅰ類——維拉帕米類：維拉帕米、加洛帕米等Ⅱ類——硝苯地平類：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平等Ⅲ類——地爾硫卓類：地爾硫卓（二）非選擇性鈣通道阻滯藥：Ⅳ類——氟桂利嗪類：氟桂利嗪、利多氟嗪等Ⅴ類——普尼拉明類：普尼拉明等Ⅵ類——其它類：哌克昔林等第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三按時(shí)間先后分類第一代:主要影響心臟電生理-----維拉帕米、硝苯地平等第二代:高度血管選擇性---非洛地平、尼莫地平等第三代:半衰期長(zhǎng),作用持久---氨氯地平第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、對(duì)鈣通道的作用方式(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長(zhǎng)通道處于失活態(tài)的時(shí)間。L型鈣通道1亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)。第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三(二)頻率依賴性通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無(wú)。第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三(三)受體間的相互影響二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三三．體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速完全，但生物利用度較低，幾乎都在肝代謝。第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三四．藥理作用：1．對(duì)心臟的作用：A．負(fù)性肌力作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋下降→心肌收縮力↓→心輸出量↓，心肌耗氧量↓第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三B．負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→竇房結(jié)4相除極減慢→自律性↓藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道→Ca2＋內(nèi)流↓→房室結(jié)0相除極減慢→傳導(dǎo)速度↓，有效不應(yīng)期↑C．對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用藥物擴(kuò)張血管→心臟前后負(fù)荷↓→心肌耗氧↓第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三D．逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用血管緊張素Ⅱ→心室重構(gòu)（心肌細(xì)胞肥厚，（+）非心肌細(xì)胞增殖）心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋（-）心室舒縮功能↓鈣通道阻滯藥第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三2．對(duì)血管的作用：A．?dāng)U張血管特點(diǎn)：a.主要表現(xiàn)為擴(kuò)張小動(dòng)脈b.冠狀血管和腦血管很敏感c.擴(kuò)張血管→BP↓→反射性興奮交感神經(jīng)→心臟興奮（心肌收縮力↑，心率↑）B．保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞C．逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三3．對(duì)其他平滑肌的作用—松弛對(duì)支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸道﹑輸尿管及子宮平滑肌。4．改善組織血流的作用：a.抑制血小板聚集b.增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度5．其他作用：a.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用b.抑制內(nèi)分泌腺的作用:如抑制催產(chǎn)素﹑加壓素﹑ACTH等分泌第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三五．用途：（一）心臟疾病1．心絞痛:a.變異性心絞痛—首選b.穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛c.不穩(wěn)定型心絞痛2．心律失常3．心功能不全4．肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（二）外周血管疾病1．高血壓2．外周血管痙攣性疾病，如雷諾?。ㄓ珊浼扒榫w激動(dòng)等所引起的外周血管痙攣性疾病。）第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三（三）腦血管疾病1．蛛網(wǎng)膜下腔出血2．缺血性腦血管病3．突發(fā)性耳聾4．偏頭痛（四）其它：支氣管哮喘等第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三六．不良反應(yīng)：1．一般反應(yīng)：顏面潮紅，頭痛，眩暈，惡心，便秘，心動(dòng)過(guò)緩，水腫等。2．嚴(yán)重心血管反應(yīng)：促心肌缺血作用，負(fù)性肌力作用，促心律失常作用，誘發(fā)血壓驟降等。第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三維拉帕米(Verapamil)七．常用的鈣拮抗藥硝苯地平(Nifedipine)地爾硫卓(Diltiazem)

第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三1．藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：動(dòng)力學(xué)參數(shù)維拉帕米硝苯地平地爾硫卓口服吸收率（%）﹥90﹥90﹥90生物利用度（%）10-2060-7020治療血藥濃度（ng/ml）30-30025-10050-200蛋白結(jié)合率(%)909085消除t1/2(hr)855代謝部位及產(chǎn)物肝（活）肝（無(wú)）肝（活）排泄（%）消化道151060腎709030第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三2．心血管效應(yīng)的比較：效應(yīng)維拉帕米硝苯地平地爾硫卓負(fù)性肌力作用412負(fù)性頻率作用515負(fù)性傳導(dǎo)作用504擴(kuò)張血管作用453第二十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期三3．治療應(yīng)用與不良反應(yīng)的比較：疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓心絞痛：穩(wěn)定型+++++++++變異型+++++++++不穩(wěn)定型+++++++++心律失常：陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速+++-++心房顫動(dòng)﹑撲動(dòng)++-++高血壓++++++雷諾病+++++腦血管痙攣（出血后）-+