高苯丙氨酸血癥的診治共識

高苯丙氨酸血癥的診治共識高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導致血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)增高的一組最常見的氨基酸代謝病。隨著疾病診斷、鑒別診斷、治療、新生兒篩查與預防技術的發(fā)展，HPA已成為可治療、可預防的疾病，為遺傳代謝病防治史的典范[1,2,3]。我國于1981年開始進行HPA的篩查與治療研究，33年來，全國篩查率逐步提高[4,5,6]，多數(shù)HPA患兒的診斷從臨床癥狀的診斷正在向新生兒無癥狀的生化和基因診斷轉變，HPA的早期篩查、鑒別診斷及正確治療逐漸成為臨床醫(yī)生需要面對的新挑戰(zhàn)。為此，依據衛(wèi)生部《苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥診治技術規(guī)范》[7]，參考國內外的經驗及指南[8,9,10]，中華醫(yī)學會兒科分會內分泌遺傳代謝學組與中華預防醫(yī)學會出生缺陷預防與控制專業(yè)委員會新生兒篩查學組就HPA的診斷與治療進行討論，提出以下診治共識。[概述]一、HPA的定義血Phe濃度>120μmol/L(>2mg/dl)及血Phe與酪氨酸(Tyrosine,Tyr)比值(Phe/Tyr)>2.0統(tǒng)稱為HPA[8,9,10]。二、HPA的病因與分類HPA的病因分為PAH缺乏癥和BH4缺乏癥二大類，均為常染色體隱性遺傳病[1,9,11]。1．PAH缺乏癥：患兒因PAH缺乏導致不同程度的HPA(圖1)。通常根據治療前最高的血Phe濃度或天然蛋白攝入足夠情況下血Phe濃度分類。經典型苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1200μmol/L；輕度PKU：血Phe360～1200μmol/L；輕度HPA：血Phe120～360μmol/L[1,11]。圖1高苯丙氨酸血癥診治流程Phe：苯丙氨酸；Tyr：酪氨酸；HPA：高苯丙氨酸血癥；DHPR：二氫蝶啶還原酶；PAH：苯丙氨酸羥化酶；Pri：7–生物蝶呤；PTPS：6–丙酮酰四氫蝶呤合成酶；GTPCH：鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶；PCD：蝶呤–4α–甲醇氨脫水酶；BH4：四氫生物蝶呤；L–Dopa：左旋多巴；5–HTP：5–羥色氨酸圖1高苯丙氨酸血癥診治流程國外也有根據2～5歲時對飲食Phe耐受性進行分類，經典型PKU、輕度PKU及輕度HPA患兒對Phe耐受量分別為<20mg/(kg·d)、20～50mg/(kg·d)及>50mg/(kg·d)[1,8]，但需要標準化飲食后評估，臨床實際應用復雜。此外，還可根據血Phe濃度對BH4的治療反應分為BH4反應性及BH4無反應性PAH缺乏癥(圖1)。2．BH4缺乏癥：BH4缺乏癥是由于BH4代謝途徑中5種酶中的1種缺乏導致的HPA及神經遞質合成障礙。其中6–丙酮酰四氫蝶呤合成酶(6–pyruvoyltetrahydropterinsynthase，PTPS)缺乏最多見，其次為二氫蝶啶還原酶(dihydropteridinereductase,DHPR)缺乏，鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶(GTPcyclohydrolase，GTPCH)、墨蝶呤還原酶(sepiapterinreductase，SR)和蝶呤–4α–甲醇氨脫水酶(pterin–4α–carbinolaminedehydratase，PCD)缺乏較少見(圖1)[3,9,12]。我國256例BH4缺乏癥患者中96%為PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%[13]。根據腦脊液神經遞質代謝產物或臨床神經系統(tǒng)癥狀，BH4缺乏癥分為嚴重型與輕型。嚴重型患兒腦脊液神經遞質代謝產物降低，臨床出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀；輕型者腦脊液神經遞質代謝產物正常，無神經系統(tǒng)癥狀[12,14,15]。[HPA發(fā)病率及疾病譜]各個國家與地區(qū)HPA的發(fā)病率及疾病譜有所不同[1]。我國1985–2011年3500萬新生兒篩查資料顯示，患病率為1∶10397[16,17,18]。國際資料報道，高加索人HPA病因中PAH缺乏癥占98%，BH4缺乏癥約2%[12,14]。濃度高低的無損傷性技術，但技術難度較高，普及應用有一定難度[33]。未經早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對合并癲癇患者應進行腦電圖檢查。[HPA治療]PKU及BH4缺乏癥均為可治療的遺傳代謝病，需要多學科的綜合管理，包括遺傳代謝病?？漆t(yī)師、營養(yǎng)師、心理及神經科專家、社會工作者及政府資助等。一、PAH缺乏癥1．治療指征：正常蛋白質攝入下血Phe濃度>360μmol/L的PKU患者均應在完成鑒別診斷試驗后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療；輕度HPA可暫不治療，但需定期檢測血Phe濃度，如血Phe濃度持續(xù)2次>360μmol/L應給予治療[7,8,10]。2．飲食治療：低苯丙氨酸飲食治療仍是目前PAH缺乏癥的主要治療方法。PKU患者PAH酶活性不同，導致對Phe耐受量的個體差異，需個體化治療[8,10]。根據相應年齡段兒童每日蛋白質需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調整治療方法[8,10]。(1)新生兒及嬰兒期：喂養(yǎng)以乳類飲食為主，對治療依從性較好。經典型PKU患兒可暫停母乳或普通嬰兒奶粉，給予無Phe特殊奶粉，治療3～7d后血Phe濃度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品，首選母乳(Phe含量為牛乳的1/3)，或普通嬰兒奶粉或低Phe輔食[3,8,10]。輕度PKU根據血Phe濃度按3∶1或2∶1配制無Phe特殊奶粉與普通奶粉，根據血Phe濃度調節(jié)飲食配伍。(2)幼兒及兒童期：由于天然飲食的誘惑，治療依從性下降，特殊奶粉需求量減少，飲食治療面臨挑戰(zhàn)。為滿足蛋白質需要及血Phe濃度控制，可選用無Phe蛋白粉和(或)奶粉，減少天然蛋白質。根據個體Phe耐受量，參考"中國食物成分表"，可選擇不同Phe含量的天然食物[3,8,10]。日常飲食中應避免Phe含量較高食物(如肉、乳酪、魚、蛋、面粉、堅果、豆制品)；可適當食用Phe含量中等的食物(包括大米、牛奶、早餐麥、土豆、奶油)或Phe含量較低的淀粉類食物、水果、蔬菜等[3,8,34]。(3)青少年及成年期：約75%青少年及成年PKU患者治療依從性較差，中斷治療或血Phe控制不理想者，仍會導致一系列精神、行為等異常[1,35,36]，需要堅持治療。尤其是女性患者孕期血Phe濃度增高，可導致胎兒腦發(fā)育障礙及各種畸形發(fā)生，即母源性PKU綜合征[1,37,38]。因此，對PKU女性患者需進行產前遺傳咨詢，在孕前6個月至整個孕期需要飲食治療，控制血Phe在120～360μmol/L[1,37,38]。3．BH4治療：對BH4反應型PKU患兒，尤其是飲食治療依從性差者，國外報道口服BH45～20mg/(kg·d)，分2次，或聯(lián)合低Phe飲食，可提高患兒對Phe的耐受量，適當增加天然蛋白質攝入，改善生活質量及營養(yǎng)狀況[39,40,41]。通過BH4負荷試驗診斷及PAH基因分析，我國同行對BH4反應性PKU進行了研究[42,43,44]，但是，應用治療有限。4．宣傳及心理指導：對于新診斷的PKU患兒家長需進行PKU基礎知識的宣教(包括遺傳方式、診治及隨訪原則等)，提高治療依從性，達到良好的療效。入學后需要告知學校老師，配合飲食及教育指導，做好患兒的心理輔導工作[1,3]。5．其他探索性治療：由于PKU長期飲食治療依從性下降，無Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導致營養(yǎng)缺乏等問題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法的研發(fā)有大分子中性氨基酸(LNAA)、奶酪乳清提取的無Phe的天然蛋白質糖巨肽(GMP)[45,46,47]。苯丙氨酸脫氨酶口服制劑、酶替代療法、基因治療等處于試驗階段[48,49]。二、BH4缺乏癥經新生兒篩查診斷的患兒多無臨床癥狀，難以判斷嚴重型與輕型。診斷明確后可按不同病因給予BH4或無Phe特殊飲食及神經遞質前體治療，提倡終生治療[12,14,15]。1．BH4或特殊飲食治療：目的是降低血Phe濃度。PTPS缺乏癥、GTPCH缺乏癥及PCD缺乏癥患者在正常飲食下，補充BH4[1～5mg/(kg·d)]，分2次口服，使血Phe控制到正常水平[12,14,15]。DHPR缺乏癥及BH4治療困難的患兒采用低Phe特殊奶粉或飲食治療(同PKU治療)，使血Phe濃度控制到接近正常水平(120～240μmol/L)[12,14,15]。2．神經遞質前體等治療：絕大多數(shù)PTPS缺乏癥及DHPR缺乏癥都需要神經遞質前體多巴(左旋多巴)及5–羥色氨酸聯(lián)合治療。輕型PTPS缺乏癥可不服用神經遞質前體[12,14,15]。左旋多巴、5–羥色氨酸宜從1mg/(kg·d)開始，每周遞增1mg/(kg·d)(表2)；有條件時可根據腦脊液神經遞質代謝產物水平或臨床表現(xiàn)調節(jié)藥物治療劑量。血清泌乳素可作為多巴劑量調節(jié)的參考指標，多巴劑量不足也可導致泌乳素濃度增高[12,14,15]。此外，DHPR缺乏癥患兒易合并繼發(fā)性腦葉酸缺乏癥，需補充四氫葉酸(亞葉酸鈣)5～20mg/d[12,14,50]。表2各年齡段患兒神經遞質前體治療劑量[mg/(kg·d)]藥物新生兒期<1～2歲>1～2歲左旋多巴1～34～78～155–羥色氨酸1～23～56～9[HPA隨訪及監(jiān)測]1．血Phe濃度：建議在喂奶2～3h(嬰兒期)或空腹(嬰兒期后)后采血測定Phe濃度。PKU患兒特殊奶粉治療開始后每3天測定血Phe濃度，根據血Phe濃度水平及時調整飲食，添加天然食物；代謝控制穩(wěn)定后，Phe測定時間可適當調整：<1歲每周1次，1～12歲每2周～每月1次，12歲以上每1～3個月測定1次。如有感染等應急情況下血Phe濃度升高，或血Phe波動，或每次添加、更換食譜后3d，需密切監(jiān)測血Phe濃度。各年齡段血Phe濃度控制的理想范圍：1歲以下120～240μmol/L，1～12歲120～360μmol/L，12歲以上患兒控制在120～600μmol/L為宜[8,10,11]。2．預防Phe缺乏癥：Phe是一種必需氨基酸，治療過度或未定期檢測血Phe濃度，易導致Phe缺乏癥，表現(xiàn)嚴重皮膚損害、嗜睡、厭食、營養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡[51]。因此，需嚴格監(jiān)測血Phe濃度，Phe濃度過低時應及時添加天然食物。3．營養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評估：治療后每3～6個月測量身高、體重及營養(yǎng)評價等，預防發(fā)育遲緩及營養(yǎng)不良。1歲、2歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估，學齡兒童參照學習成績等[7,8,10]。4．藥物不良反應：有些患者服用左旋多巴及5–羥色氨酸后出現(xiàn)胃腸道反應或藥物不耐受，如多巴不良反應包括運動障礙、不自主或抽動癥樣動作、興奮失眠等，尤其是兒童患者初始治療時易發(fā)生，減少多巴劑量或總量分多次服用可改善上述癥狀；5–羥色氨酸不良反應主要為腹瀉，減量或暫停藥后可改善；BH4無明顯不良反應，少數(shù)頭痛、咽痛、腹瀉[12,14]。[HPA預后]HPA的預后與疾病輕重、胎兒期腦發(fā)育、治療早晚、血Phe濃度、營養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關[44,52,53]。經新生兒篩查診斷、在新生兒期即開始治療的多數(shù)患者，智力及體格發(fā)育可以達到或接近正常水平，很多患者能正常就學、就業(yè)、結婚、生育。合理的個體化飲食治療是改善患兒的遠期預后的關鍵[28,44,45,46,47,48,49,50,51,HYPERLINK"javascript:void(0