MIC基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展

MIC基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】結(jié)腸炎，潰瘍性；基因；綜述文獻(xiàn)

炎癥性腸病是一組原因未明的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。大約10％的結(jié)腸炎癥尚不能區(qū)分是CD或UC，在西方國家稱為不明確的結(jié)腸炎。隨訪研究發(fā)現(xiàn)這些患者大多數(shù)發(fā)展成為UC,其臨床癥狀多樣化,但以腹痛、腹瀉為主要腸道癥狀，病變可累及胃腸道任一部位，但結(jié)腸被侵犯最多［1］。

炎癥性腸病的病因、發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,認(rèn)為與免疫、環(huán)境、感染及遺傳等多因素相互作用有關(guān)。近年來，隨著分子生物學(xué)的研究，在IBD患者體內(nèi)檢測出多種與免疫功能有關(guān)的遺傳標(biāo)記物，主要包括人類主要組織相容性復(fù)合體，即人類白細(xì)胞抗原基因。

1MHC與MIC基因的概述

MHC位于6p21.3,跨越4MbDNA區(qū)域,它編碼的糖蛋白在抗原肽的產(chǎn)生、運(yùn)輸和遞呈等環(huán)節(jié)起重要作用。傳統(tǒng)上從著絲粒到端粒方向?qū)HC分為三類區(qū)域,依次為Ⅱ類,Ⅲ類和Ⅰ類區(qū)。HLAⅠ類基因區(qū)占MHC2Mb［2］,其中經(jīng)典型(Ⅰa類)基因有HLAA,HLAB和HLAC,它們編碼的蛋白質(zhì)具有高度多態(tài)性,表達(dá)幾乎所有有核細(xì)胞膜上,與β2微球蛋白非共價(jià)結(jié)合［3］,遞呈內(nèi)源性抗原給CD8+T淋巴細(xì)胞。非經(jīng)典型(Ⅰb類)基因有HLAE、HLAF和HLAG,它們沒有經(jīng)典Ⅰa類基因所具有的豐富多態(tài)性,分子表達(dá)也僅限于少數(shù)特定組織。

MIC基因與MHCⅠ類基因相連鎖，同源性很高，但分子結(jié)構(gòu)和功能有差異。MIC基因具有高度多態(tài)性［4］。其基因座位有7個(gè)成員基因，其中只有MICA、MICB編碼、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)產(chǎn)物，但功能尚不清楚。MICA和MICB蛋白主要分布在上皮細(xì)胞系中，尤其是胃腸道上皮細(xì)胞，通過與細(xì)胞膜上NKG2D受體的結(jié)合，為γδT細(xì)胞、CD8+αβT細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化提供共刺激信號，使這些細(xì)胞在黏膜防御中發(fā)揮天然免疫功能。MICA和MICB蛋白表達(dá)受熱休克反應(yīng)的正調(diào)節(jié)，可能說明上皮細(xì)胞系存在免疫系統(tǒng)反應(yīng)中的一種新的分子機(jī)制［5］。同時(shí)，MICA等位基因與HLAB基因的緊密連鎖，提示MICA可能為某些MHC相關(guān)的自身免疫性疾病的候選基因，如強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尋常銀屑病、Addison病、Behcet‘s病、胰島素依賴性糖尿病、乳糜瀉病及IBD等［610］。

2MIC基因的結(jié)構(gòu)與多態(tài)性

MICA和MICB基因包含長而緊密開放的閱讀框,編碼MIC分子。MICC、MICD和MICE基因由于若干點(diǎn)突變或核苷酸缺失而成為假基因。MICA基因是HLAB最近的鄰居,距HLAB著絲粒端僅40kb。MICA基因全長11工722bp，編碼1382bp的轉(zhuǎn)錄子,有6個(gè)外顯子,外顯子1編碼L前導(dǎo)肽,外顯子2～6則分別編碼胞膜外a1、a2和a3結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)(TM區(qū))和胞質(zhì)區(qū)。MICB是MIC基因家族的第2位成員,位于HLAB位點(diǎn)著絲粒端約kb，基因全長12930bp，編碼2376bp的轉(zhuǎn)錄子［11］。這2個(gè)基因的編碼區(qū)有90%以上的同源序列,但與其他MHCI類基因差異很大,與MHCⅠ類基因中編碼胞外a1、a2和a3的序列比較,約有19%、25%、和35%的同源性。MICA和MICB基因的前導(dǎo)肽和a1外顯子之間均由一個(gè)大內(nèi)含子隔開,分別長6840bp和7352bp。另外它們的胞質(zhì)尾與3′非翻譯順序融合在一個(gè)外顯子中,MICA和MICB的該外顯子分別長302bp和1338bp。MIC的這2個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同于所有已知的MHCI類基因。MICBmRNA較MICA長是由于它的3′非翻譯區(qū)較長。

MICA和MICB基因的多態(tài)性雖不如經(jīng)典的HLAI類基因豐富，但亦很高，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有54個(gè)MICA等位基因和17個(gè)MICB等位基因［12］。Fodil等在MICA基因外顯子2～4發(fā)現(xiàn)了三核苷酸重復(fù)順序n微衛(wèi)星多態(tài)性。目前為止檢測到該微衛(wèi)星順序5個(gè)獨(dú)特的等位基因，分別被稱為MICA的﹡A4、﹡A5、﹡A6、﹡A9和﹡等位基因［13］。前4個(gè)分別代表的重復(fù)拷貝數(shù)為4、5、6、9，﹡則是在﹡A5的基礎(chǔ)插入1個(gè)G，即(GCT)4GGCT。這個(gè)序列導(dǎo)致移碼突變，在TM區(qū)產(chǎn)生一個(gè)早現(xiàn)的終止密碼子，編碼一個(gè)可溶性的分泌型的MICA分子。MICB基因序列中亦發(fā)現(xiàn)了多態(tài)現(xiàn)象如:A1結(jié)構(gòu)域中有3個(gè)非同義核苷酸變異,在α2中1個(gè)，α3中2個(gè)，TM區(qū)1個(gè)。但沒有一個(gè)與MICA多態(tài)殘基一致［14］。MICB基因第1內(nèi)含子有1個(gè)二核苷酸重復(fù)序列的微衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn)(CA/TG)，即CA14、CA15、CA16等等位基因,分別表示CA的拷貝數(shù)為14、15、16，依次類推。

3MIC基因的功能研究與展望

MICA和MICB的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)在上皮細(xì)胞系、胃腸道上皮細(xì)胞、角化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞，但在小腸上皮細(xì)胞中高表達(dá)。有文獻(xiàn)表明，在氧化應(yīng)激條件下，熱休克反應(yīng)元件可在啟動子區(qū)上調(diào)MICA和MICB表達(dá)，說明該蛋白可在應(yīng)激條件下誘導(dǎo)表達(dá)。但MIC基因的表達(dá)不受干擾素IFNγ的影響［15］。也有研究顯示NFκB可誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞MICA的表達(dá)［16］。而當(dāng)結(jié)合于細(xì)胞表面的MIC分子進(jìn)行腫瘤免疫監(jiān)視時(shí)，上皮腫瘤衍生的可溶性MIC，可削弱NKG2D在CD8+αβ上的表達(dá)［17］。推測MIC可作為宿主防御反應(yīng)中的一個(gè)新成員，通過NK細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用在胃腸道黏膜的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用［18］。存在有MICB無效基因的人群中，MICB糖蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)的總量比不存在MICB無效基因的人群將近減少了一半，這樣一來就減低了其作為腫瘤標(biāo)志物的功能。說明其在慢性炎癥和腫瘤免疫中占有舉足輕重的地位［19］。

張彩虹.MIC基因與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性的研究進(jìn)展近年來研究顯示UC具有遺傳易感性，主要表現(xiàn)在家族聚集現(xiàn)象、單卵雙生子同患率高于雙卵雙生子。發(fā)病率和患病率在不同人種中差別很大,如在同一社區(qū)中(相近的生活環(huán)境)，猶太人發(fā)病率明顯高于其他人種［20］。目前，德國和英國學(xué)者有報(bào)道顯示MICA基因多態(tài)性與UC無關(guān)［12,21］。但日本報(bào)道MICA基因多態(tài)性與UC相關(guān)［22,23］。我們已有的研究也顯示有關(guān)［24］。日本人群HLAB5、HLADR2(HLADRBI*1502)與UC相關(guān)。白種人研究顯示部分人群HLADR2(HLADRBI*1501)與UC相關(guān)。我們的研究也提示HLA2DRB1與中國漢族人群的UC發(fā)病無顯著相關(guān)，但與其臨床表型有關(guān)［25］，同時(shí)也顯示我國UC的遺傳易感性與西方國家存在種族差異［26］。

鑒于UC亦屬于自身免疫性疾病，遺傳免疫機(jī)制在其發(fā)病和病程中起重要作用，并且第6號染色體HLA是UC的易感區(qū)域，研究MICA和MICB基因在UC發(fā)病中的功能具有重要意義。

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