專藥物效應動力學演示文稿

專藥物效應動力學演示文稿本文檔共74頁；當前第1頁；編輯于星期日\7點28分優(yōu)選專藥物效應動力學本文檔共74頁；當前第2頁；編輯于星期日\7點28分藥物效應動力學講授內(nèi)容：藥物作用的基本規(guī)律藥物的量效關(guān)系藥物的作用機制本文檔共74頁；當前第3頁；編輯于星期日\7點28分前瞻思考？●什么是藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應？●什么是量反應、質(zhì)反應、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應強度、治療指數(shù)、安全范圍？本文檔共74頁；當前第4頁；編輯于星期日\7點28分藥物效應動力學(Pharmacodynamics,簡稱藥效學)

-----研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用機制。本文檔共74頁；當前第5頁；編輯于星期日\7點28分第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律一、藥物作用與藥理效應

藥物作用：藥物對機體細胞的初始作用。藥理效應：藥物引起的機體反應結(jié)果。NE-R血管收縮心率加快血壓升高

本文檔共74頁；當前第6頁；編輯于星期日\7點28分藥理效應機體器官原有功能水平的改變。興奮（stimulationorexcitation） 使機體器官原有功能水平提高或增強(亢進)

如：興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition） 使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

如：抑制藥（depressantsorinhibitors）本文檔共74頁；當前第7頁；編輯于星期日\7點28分興奮與抑制本文檔共74頁；當前第8頁；編輯于星期日\7點28分藥物作用的性質(zhì)：特異性藥物化學反應的專一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物的較小劑量使某個組織器官產(chǎn)生明顯藥理作用時，其它組織器官無明顯改變的現(xiàn)象。如：阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多本文檔共74頁；當前第9頁；編輯于星期日\7點28分選擇性的基礎(chǔ)藥物在體內(nèi)分布的差異組織生化功能的差異細胞結(jié)構(gòu)的差異選擇性是相對的，與藥量有關(guān)咖啡因

大腦皮層延腦脊髓CNS本文檔共74頁；當前第10頁；編輯于星期日\7點28分二、藥物作用的基本方式：直接作用藥物作用于靶位后所產(chǎn)生的效應間接作用（繼發(fā)作用）由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用

肼屈嗪血管擴張/血壓反射性心率直接作用間接作用本文檔共74頁；當前第11頁；編輯于星期日\7點28分局部作用藥物在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用毒扁豆堿滴眼，縮瞳腺體分泌局部作用全身作用本文檔共74頁；當前第12頁；編輯于星期日\7點28分治療作用不良反應對因治療對癥治療毒性反應副反應停藥反應后遺效應變態(tài)反應特異質(zhì)反應三、藥物作用的兩重性

—治療效果與不良反應本文檔共74頁；當前第13頁；編輯于星期日\7點28分（一）治療效果（therapeuticeffect）：

藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機體恢復正常。（二）不良反應(adversereaction)：

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適甚至危害的反應。定義：本文檔共74頁；當前第14頁；編輯于星期日\7點28分“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”治療作用

對因治療(etiologicaltreatment)亦稱治本

，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹 底治愈疾病。

對癥治療（symptomatictreatment）亦 稱治標，用藥目的在于改善癥狀，或減 輕患者痛苦。補充治療(supplementarytherapy)或稱替代治療用藥目的在于補充體內(nèi)營養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。本文檔共74頁；當前第15頁；編輯于星期日\7點28分藥源性疾病(druginduceddisease)： 由藥物不良反應引起的疾病。不良反應本文檔共74頁；當前第16頁；編輯于星期日\7點28分治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用1.副反應(Sidereaction)?可預知?可與治療作用互相轉(zhuǎn)化?部分副反應可預防特點：

?不可避免（固有作用）本文檔共74頁；當前第17頁；編輯于星期日\7點28分口干唾液分泌↓

擴瞳 心率↑解痙

抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對 心臟的抑制 內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥本文檔共74頁；當前第18頁；編輯于星期日\7點28分2.毒性反應（toxicreaction）指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，一般比較嚴重。

（藥理作用的延伸)特點：

用量大； 可預知； 應避免。本文檔共74頁；當前第19頁；編輯于星期日\7點28分毒性反應分類：（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過大而立即發(fā)

生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。

（2）慢性毒性（chronictoxicity）長期用藥因藥物蓄積而逐

漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。

本文檔共74頁；當前第20頁；編輯于星期日\7點28分(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 稱“三致反應”，是藥 物損傷細胞遺傳物質(zhì) 所致的特殊毒性作用 或潛在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)本文檔共74頁；當前第21頁；編輯于星期日\7點28分3.后遺效應（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時所殘存的生物效應。4.停藥反應（withdrawalreaction，回躍反應，停藥反跳）用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現(xiàn)象。例：巴比妥類本文檔共74頁；當前第22頁；編輯于星期日\7點28分5.變態(tài)反應（allergicreaction）

少數(shù)經(jīng)過應用某藥致敏的病人對該藥發(fā)生的一種特殊反應。

特點：●僅見于過敏體質(zhì)病人；●反應性質(zhì)：與藥理效應和劑量無關(guān)；●藥理性拮抗藥無效；●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)。本文檔共74頁；當前第23頁；編輯于星期日\7點28分6.特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對 某種藥物反應異常增高，應用小劑量即出現(xiàn) 劇烈的藥物反應甚至中毒癥狀。特點：?非免疫反應?高敏體質(zhì)?與劑量有關(guān)?癥狀與藥物固有作用有關(guān)?藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。本文檔共74頁；當前第24頁；編輯于星期日\7點28分7.繼發(fā)反應(治療矛盾)

（Secondaryreaction） 藥物治療作用引起的不良后果。 如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌

偽膜性腸炎 腸炎、鵝口瘡本文檔共74頁；當前第25頁；編輯于星期日\7點28分26

藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應用

本文檔共74頁；當前第26頁；編輯于星期日\7點28分根據(jù)劑量與效應的關(guān)系，劑量可分：無效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)極量，最大治療量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二節(jié)藥物的量效關(guān)系本文檔共74頁；當前第27頁；編輯于星期日\7點28分劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量本文檔共74頁；當前第28頁；編輯于星期日\7點28分?Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）：在一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應之間的規(guī)律性變化。?Dose-effectcurve（量－效曲線）：

以藥理效應的強度為縱坐標，藥物的劑量或濃度為橫坐標作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。

本文檔共74頁；當前第29頁；編輯于星期日\7點28分藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應強弱Dose-effectrelationship（量－效關(guān)系）本文檔共74頁；當前第30頁；編輯于星期日\7點28分圖3－1藥物作用的量－效關(guān)系曲線量反應(gradedresponse):藥物藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反

應的百分率表示。量反應的量效曲線本文檔共74頁；當前第31頁；編輯于星期日\7點28分?效能(efficacy，最大效應，maximalefficacy，Emax)------增加藥物劑量而效應不增加。反映藥物內(nèi)在活性大小。當效應增強到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應不再繼續(xù)增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應或效能(efficacy)。?效價強度(potency)------能引起等效反應（一般采用50％效應量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。反映藥物與受體親和力。重要概念：本文檔共74頁；當前第32頁；編輯于星期日\7點28分?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反應強度的藥物劑量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%試驗動物死亡的藥物濃度。

本文檔共74頁；當前第33頁；編輯于星期日\7點28分閾值Slope最大效應（效能）MaximalEffectED5050%效價強度Potency本文檔共74頁；當前第34頁；編輯于星期日\7點28分pD2pD2EmaxEmax>本文檔共74頁；當前第35頁；編輯于星期日\7點28分質(zhì)反應

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應性質(zhì)的變化，即藥

理效應是用陽性或陰性表示。本文檔共74頁；當前第36頁；編輯于星期日\7點28分頻數(shù)分布曲線累加量效曲線本文檔共74頁；當前第37頁；編輯于星期日\7點28分?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％最大效應（量反應）或50％陽性反應（質(zhì)反應） 時的藥量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％動物死亡的藥量。?治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)

評價藥物安全性TI=半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50重要概念：本文檔共74頁；當前第38頁；編輯于星期日\7點28分1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距離越大越安全。

TI=2.安全范圍半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50

ED95~LD5之間的距離，或安全范圍較治療指數(shù)更可靠。

安全性評價指標本文檔共74頁；當前第39頁；編輯于星期日\7點28分100400TherapeuticIndex4001004本文檔共74頁；當前第40頁；編輯于星期日\7點28分概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11本文檔共74頁；當前第41頁；編輯于星期日\7點28分第三節(jié)藥物的作用機制InteractionofDrugandReceptor本文檔共74頁；當前第42頁；編輯于星期日\7點28分一、受體的概念

受體(receptor，R)：是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，存在于細胞膜上或細胞內(nèi)，能識別周圍環(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。 配體(legend):

體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。

a)內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性本文檔共74頁；當前第43頁；編輯于星期日\7點28分本文檔共74頁；當前第44頁；編輯于星期日\7點28分二.受體的特性①特異性特定受體只與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應，不被其他生理信號干擾（極高的識別能力）。②敏感性（高親和力）受體只需與很低濃度配體結(jié)合即能產(chǎn)生顯著效應。③飽和性每一細胞或一定量組織內(nèi)，受體數(shù)量一定，配體達一定濃度時，最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而增加。本文檔共74頁；當前第45頁；編輯于星期日\7點28分⑤多樣性同一類型受體分布在不同細胞產(chǎn)生不同效應。⑥調(diào)節(jié)性受體的數(shù)量或反應性并不是固定不變的，常受配體的影響。④可逆性配體與受體的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后可以解離，得原來的配體。受體與配體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。本文檔共74頁；當前第46頁；編輯于星期日\7點28分受體占領(lǐng)學說由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應。效應的強弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應。三、受體與藥物的相互作用本文檔共74頁；當前第47頁；編輯于星期日\7點28分實際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應相差甚遠。

Ariens(1954年)對經(jīng)典的受體學說提出了修正。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應的能力。受體占領(lǐng)學說修正本文檔共74頁；當前第48頁；編輯于星期日\7點28分與受體結(jié)合的能力作用強度KD反映親和力大小，KD與親和力成反比；pD2(親和力指數(shù),=-logKD):產(chǎn)生50%最大效應時的激動劑的摩爾濃度的負對數(shù)(EC50的負對數(shù))。與親和力成正比親和力(Affinity)本文檔共74頁；當前第49頁；編輯于星期日\7點28分Emax100%≥α≥-100%[DR]RT

內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,α)

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應的能力。激活受體的能力

E =α效能本文檔共74頁；當前第50頁；編輯于星期日\7點28分四、作用于受體的藥物分類激動藥(agonist)有較強的親和力又有較強的內(nèi)在活

性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應。完全激動藥（α＝1）部分激動藥（partialagonist）：有較強的親和力但內(nèi)在活性較弱(α＜1)的藥物。例如： 鎮(zhèn)痛新既有激動嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。本文檔共74頁；當前第51頁；編輯于星期日\7點28分部分激動藥

(partialagonist)

【特點】KD值不小，

0<<100%，具有激動藥和拮抗藥的雙重特性。

本文檔共74頁；當前第52頁；編輯于星期日\7點28分+高濃度部分激動藥激動藥+低濃度部分激動藥ElogC本文檔共74頁；當前第53頁；編輯于星期日\7點28分拮抗藥

antagonist（α＝0）有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。?競爭性拮抗藥

competitiveantagonists?非競爭性拮抗藥

noncompetitiveantagonists本文檔共74頁；當前第54頁；編輯于星期日\7點28分?降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性（Emax不變）；?增加激動藥劑量后量效曲線平行右移；競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合。競爭性拮抗藥的作用強度通常用拮抗參數(shù)pA2表示。本文檔共74頁；當前第55頁；編輯于星期日\7點28分?pA2值的大小反映競爭性拮抗藥對相應激動藥的拮抗程度。

在實驗系統(tǒng)中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動藥所產(chǎn)生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負對數(shù)稱為pA2值。本文檔共74頁；當前第56頁；編輯于星期日\7點28分ElogC激動藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥本文檔共74頁；當前第57頁；編輯于星期日\7點28分非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)?非競爭性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動藥與受體的正常結(jié)合，而激動藥不能競爭性對抗這種干擾。?pD2'是非競爭拮抗劑的親和力參數(shù)。本文檔共74頁；當前第58頁；編輯于星期日\7點28分激動藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC本文檔共74頁；當前第59頁；編輯于星期日\7點28分總結(jié)：競爭性與非競爭性拮抗藥左圖競爭性拮抗藥對激動藥量效曲線影響右圖非競爭性拮抗藥對激動藥量效曲線影響箭頭表示當拮抗藥濃度增加時，激動藥量效曲線的移動方向本文檔共74頁；當前第60頁；編輯于星期日\7點28分或激動藥水平降低長期用拮抗藥

受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受體數(shù)目、親和力 和效應力的變化。?受體脫敏(receptordesensitization)： 長期用激動藥→受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性↓

→敏感性、反應性↓

如：異丙腎上腺素治療哮喘?受體增敏(receptorhypersensitization)

如：普萘洛爾

下調(diào)和上調(diào)（受體密度改變）五、受體的調(diào)節(jié)本文檔共74頁；當前第61頁；編輯于星期日\7點28分六、受體類型1.

G蛋白耦聯(lián)受體2.配體門控離子通道型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體4.細胞內(nèi)受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）5.其他酶類受體本文檔共74頁；當前第62頁；編輯于星期日\7點28分本文檔共74頁；當前第63頁；編輯于星期日\7點28分?肽鏈，7個α-螺旋反復穿過細胞膜?氨基酸組成不同導致配體特異性?細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)1、G蛋白耦聯(lián)受體本文檔共74頁；當前第64頁；編輯于星期日\7點28分G蛋白分類?興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活AC使cAMP↑?抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓?磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特異的PLC?轉(zhuǎn)導素(transducin,Gt)及Go?Go參與Ca2+及K+通道的調(diào)節(jié)本文檔共