臨時(shí)配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察

臨時(shí)配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察臨時(shí)配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察本文關(guān)鍵詞：內(nèi)酯，配制，穩(wěn)定性，考察，臨時(shí)臨時(shí)配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察本文簡(jiǎn)介：摘要：目的：探討以單糖漿和純化水為稀釋劑分別臨時(shí)配制螺內(nèi)酯混懸液的穩(wěn)定性。方法：采用高效液相色譜法測(cè)定螺內(nèi)酯混懸液在室溫下分別放置0h,4h,8h,24h的含量。結(jié)果：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，以純化水為稀釋劑的混懸劑與以單糖漿為稀釋劑的混懸劑在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的濃度無(wú)顯著變化。結(jié)論：在室溫(25°C)條件下，螺臨時(shí)配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察本文內(nèi)容：摘要：目的：探討以單糖漿和純化水為稀釋劑分別臨時(shí)配制螺內(nèi)酯混懸液的穩(wěn)定性。方法：采用高效液相色譜法測(cè)定螺內(nèi)酯混懸液在室溫下分別放置0h,4h,8h,24h的含量。結(jié)果：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，以純化水為稀釋劑的混懸劑與以單糖漿為稀釋劑的混懸劑在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定的濃度無(wú)顯著變化。結(jié)論：在室溫(25C)條件下，螺內(nèi)酯片劑磨粉后加入到單糖漿和純化水中放置24h內(nèi)穩(wěn)定性均較好，可以為臨床臨時(shí)配制螺內(nèi)酯液體制劑提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：螺內(nèi)酯；臨時(shí)配制；穩(wěn)定性；螺內(nèi)酯(Spironolactone)又稱安體舒通(antisterone)，是一種人工合成的甾體類藥物[4],臨床上主要用來(lái)治療充血性心力衰竭和與醛固酮升高相關(guān)的頑固性水腫[5].螺內(nèi)酯排鈉保鉀的作用機(jī)制導(dǎo)致其長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致血液中鉀離子濃度上升，引發(fā)高血鉀癥，因此其服用周期和給藥劑量需要合理安排，對(duì)于特殊患者如腎臟代謝功能下降的患者更要嚴(yán)格控制使用劑量[2].兒科患者和老年患者和普通人相比腎臟代謝能力不同，其給藥劑量往往需要進(jìn)行調(diào)整，有時(shí)需要將市售藥片進(jìn)行分劑量。目前醫(yī)院大多采用將藥品分劈或磨粉分包的操作，對(duì)臨時(shí)調(diào)配液體制劑的應(yīng)用還不夠成熟[5],但將藥片分劈或者磨粉很難達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)劑量，而且容易發(fā)生各種各樣的問(wèn)題，比如穩(wěn)定性和安全性難以保障、藥片磨粉后體內(nèi)代謝過(guò)程會(huì)發(fā)生改變等，有時(shí)藥師甚至需要將20mg一片的藥片平均分為10份或更多[6],這也會(huì)給藥師的工作增加了很大的難度。藥片分劑量的操作存在著種種問(wèn)題，鑒于國(guó)內(nèi)還沒(méi)有可供直接使用的制劑溶媒[7],將市售藥片粉碎溶解制成液體制劑也不失為一種可行的方法。而且將藥片磨粉后配制成液體制劑不僅能夠保證用藥的安全性和劑量的準(zhǔn)確性，在配制過(guò)程中不同藥物發(fā)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大降低[8],如將螺內(nèi)酯片臨時(shí)配制成混懸劑，還可以保證其藥物含量、微生物數(shù)量等各方面參數(shù)的相對(duì)穩(wěn)定，那么就可以替代傳統(tǒng)的直接磨粉后用水沖服的方法。單糖漿可以掩蓋藥物的苦味和不良?xì)馕禰1],尤其是螺內(nèi)酯研磨后有較大的氣味，加入單糖漿可以加以掩蓋，使患者用藥的依從性大大提高。而且單糖漿的滲透壓較高，可以很好的抑制微生物的繁殖和生長(zhǎng)，具有防腐的作用，同時(shí)，用單糖漿將螺內(nèi)酯片制成液體制劑后，不便吞咽的患者服藥更加方便，且藥師進(jìn)行分劑量時(shí)更加簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確，效率也更高。本實(shí)驗(yàn)旨在研究室溫下螺內(nèi)酯片劑研磨成粉末后在純化水中和單糖漿中24h之內(nèi)的穩(wěn)定性，為臨床臨時(shí)配制螺內(nèi)酯混懸劑提供理論依據(jù)。1.儀器與試藥1.1儀器Agilent1260高效液相色譜儀（G1311B四元泵，G1329B進(jìn)樣器，G1316A柱溫箱，G1314F紫外檢測(cè)器），Thermo渦旋混合器，超聲波清洗器，QS-RO型全自動(dòng)超純水機(jī)，電子天平。1.2試藥螺內(nèi)酯化學(xué)對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100193-202103,含量：99.9%），螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)有限公司，批號(hào)T17B004規(guī)格為每片20mg,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院提供），單糖漿（廣東邦民制藥廠有限公司批號(hào)16030401），甲醇（色譜純），乙臘（色譜純），超純水，無(wú)水乙醇（分析純）。2.實(shí)驗(yàn)方法2.1色譜條件ZORBAXSB-C18（4.6mm150mm,5m），以乙臘-水（50:50）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為238nm,柱溫30°C，流速：1mL/min，進(jìn)樣量：20L.2.2溶液配制2.2.1螺內(nèi)酯-糖漿混懸液的制備取螺內(nèi)酯（規(guī)格20mg）10片，精密稱定，置于研缽中，研磨成細(xì)粉，再精密稱取適量（約相當(dāng)于螺內(nèi)酯5mg），加少許（約10mL）純化水使?jié)櫇瘢氤杉?xì)糊狀使分散均勻，充分轉(zhuǎn)移，加入單糖漿。2.2.2螺內(nèi)酯-純化水混懸液的制備取螺內(nèi)酯（規(guī)格20mg）10片，精密稱定，置于研缽中，研磨成細(xì)粉，再精密稱取適量（約相當(dāng)于螺內(nèi)酯5mg），加入適量純化水，搖勻，即得。2.2.3螺內(nèi)酯對(duì)照品儲(chǔ)備液制備精密稱取螺內(nèi)酯對(duì)照品25mg，置50mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解并定容，搖勻，過(guò)濾，即得螺內(nèi)酯對(duì)照品儲(chǔ)備液。2.2.4螺內(nèi)酯供試品溶液制備取本品10片，精密稱定，研細(xì)，再精密稱取適量（約相當(dāng)于螺內(nèi)酯5mg）,置于50mL量瓶中，加流動(dòng)相20mL溶解，振搖20min,必要時(shí)超聲3min，再定容，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品。2.3方法學(xué)驗(yàn)證2.3.1.線性范圍考察取螺內(nèi)酯對(duì)照品儲(chǔ)備液（500g/mL），精密量取，用流動(dòng)相分別稀釋成100g/mL,50g/mL,25g/mL,12.5g/mL,6.25g/mL,3.125g/mL的溶液，置10mL容量瓶中，分別進(jìn)樣20L，記錄色譜圖，以對(duì)照品溶液質(zhì)量濃度C（gmL-1）對(duì)峰面積A進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=56.691C-49.705,R=0.9997（n=6）。結(jié)果表明，螺內(nèi)酯質(zhì)量濃度在3.125?100g/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。2.3.2精密度試驗(yàn)精密量取對(duì)照品溶液，按上述色譜條件重復(fù)進(jìn)樣6次，每次20L,記錄色譜圖。按螺內(nèi)酯峰面積計(jì)算得RSD=0.21%（n=6），表明分析方法精密度良好。2.3.3重復(fù)性試驗(yàn)取同一批號(hào)螺內(nèi)酯片6份，按上述方法制備供試品溶液，按上述色譜條件測(cè)定并計(jì)算含量。結(jié)果RSD=0.17%,表明分析方法重復(fù)性良好。2.3.4穩(wěn)定性試驗(yàn)取供試品溶液，分別放置0、1、2、4、18、24h后，進(jìn)樣20L,按上述方法測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果RSD=0.26%（n=6），表明供試品溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定。2.3.5專屬性研究在已建立的HPLC分析條件下，螺內(nèi)酯的色譜峰峰形良好，分離度高，無(wú)雜峰干擾測(cè)定，基線平穩(wěn)。本方法選擇性好，能準(zhǔn)確測(cè)定螺內(nèi)酯的濃度，且靈敏度較高，純化水和單糖漿等物質(zhì)不干擾螺內(nèi)酯濃度的測(cè)定，保留時(shí)間約為8min.2.4螺內(nèi)酯混懸液的含量測(cè)定取樣品三批，分別精密量取1mL螺內(nèi)酯-糖漿混懸液，置50mL容量瓶中，加入流動(dòng)相溶解，定容，充分搖勻，超聲，過(guò)濾，取續(xù)濾液，進(jìn)樣20L,記錄色譜圖。三次結(jié)果取平均值。另取樣品三批，分別精密量取1mL螺內(nèi)酯-純化水混懸液，置50mL容量瓶中，加入流動(dòng)相溶解，定容，充分搖勻，超聲，過(guò)濾，取續(xù)濾液，進(jìn)樣20L,記錄色譜圖。三次結(jié)果取平均值。在0,4,8,24h分別進(jìn)樣，觀察色譜圖及峰面積變化情況。3結(jié)果在穩(wěn)定性試驗(yàn)考察過(guò)程中，螺內(nèi)酯粉末在單糖漿和純化水中分別放置0h,4h,8h,24h,觀察其外觀都沒(méi)有明顯的變化，圖譜中也未發(fā)現(xiàn)有未知雜質(zhì)峰出現(xiàn)，螺內(nèi)酯單糖漿混懸液在室溫（25°C）條件下放置24h后，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度至少占起始質(zhì)量濃度的99.3%以上，螺內(nèi)酯的純化水混懸液在室溫（25C）下放置24h后，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度至少在起始質(zhì)量濃度的98.8%以上，兩者都在98%?102%范圍之內(nèi)。由此判定，螺內(nèi)酯粉末在單糖漿和純化水中放置24h內(nèi)均較穩(wěn)定。4討論穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯片在兩種稀釋劑中放置24h內(nèi)藥物濃度仍較穩(wěn)定，可見(jiàn)螺內(nèi)酯的藥物化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，因?yàn)閱翁菨{的糖度較高，微生物很難生存，所以本實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行微生物檢查，但不同的包裝材料會(huì)有不同的保質(zhì)期，因此建議不要超過(guò)24h,并在冰箱里保存。此研究?jī)H作為我院臨床上對(duì)螺內(nèi)酯片劑進(jìn)行24h內(nèi)準(zhǔn)確分劑量的依據(jù)。本實(shí)驗(yàn)中，純化水和單糖漿分別制成的溶媒的性質(zhì)經(jīng)過(guò)考察是穩(wěn)定的，在加藥之后考察了24h內(nèi)的穩(wěn)定性，因?yàn)榕R時(shí)配制液體制劑在臨床用藥中是需要現(xiàn)用現(xiàn)配的，所以無(wú)需考察過(guò)久時(shí)間。在兒科用藥劑型單一的情況下可以考慮用單糖漿作為輔助稀釋劑，但前提是需要證明其在單糖漿中的穩(wěn)定性和藥品的適宜性。有文獻(xiàn)表明，在國(guó)外常采用將上市片劑磨粉加入稀釋劑中［11］，這種做法雖然解決了分劑量的問(wèn)題，但藥物在稀釋劑中的穩(wěn)定性需要考察后才能放心使用。這種根據(jù)螺內(nèi)酯的性質(zhì)，將其藥片磨粉制成液體制劑的分劑量方法具有合理性。藥物研磨成粉后分包裝容易出現(xiàn)交叉污染的現(xiàn)象，而且藥師長(zhǎng)期從事這一操作容易將含有藥物的粉塵直接吸入體內(nèi)，引起損傷，配制成液體劑型則可以減少該類損害發(fā)生的幾另外，配制的液體在放置期間外觀、氣味等沒(méi)有明顯的變化，也沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的雜質(zhì)［14］,因此可以初步判斷溶液的物理穩(wěn)定性很好。相比于水溶液，用糖漿劑配制的處方在外觀和氣味上均更容易被兒童接受，用藥的依從性更好。在分劑量方面，水溶液配制簡(jiǎn)便，對(duì)于在水溶液中穩(wěn)定性好且易溶于水的藥物，首選的分劑量方式應(yīng)是配制成水溶液［15］，制成水溶液能夠保障分劑量的準(zhǔn)確性，進(jìn)而保障用藥的安全性和有效性。但是，實(shí)際在臨床應(yīng)用中，許多藥品的有效成分都是不溶于水的化合物，這時(shí)可以考慮加入一些助懸劑，如羥甲基纖維素鈉等。本實(shí)驗(yàn)選用單糖漿和水來(lái)作為配制混懸液的成分，有幾個(gè)原因：一是參考了馬來(lái)西亞臨時(shí)配制液體制劑標(biāo)準(zhǔn)的手冊(cè)［10］,手冊(cè)中螺內(nèi)酯片劑的臨時(shí)配制是用單糖漿和水來(lái)配制的，二是二者相對(duì)來(lái)說(shuō)易獲得，而是二者基本沒(méi)有毒副作用，用于兒童用藥較安全，三是這兩種成分的味道兒童也都可以接受，依從性很好。國(guó)外在分劑量操作方面已經(jīng)有專門用于制備臨時(shí)配制液體制劑的產(chǎn)品上市［16］，但國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究還很少，而且在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上并沒(méi)有類似產(chǎn)品的供應(yīng)，因此有必要努力研制出類似的產(chǎn)品，同時(shí)對(duì)常用藥物配制成的臨時(shí)配制液體制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等的測(cè)定，獲得科學(xué)數(shù)據(jù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)院分劑量用藥和臨時(shí)調(diào)配制劑應(yīng)用水平的提高，更好的為患者服務(wù)。參考文獻(xiàn)［1］ 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