婦科惡性腫瘤治療中對(duì)淋巴處理的商榷

婦科惡性腫瘤治療中對(duì)淋巴處理的商榷

婦科惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式是淋巴轉(zhuǎn)移。淋巴有無(wú)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后和復(fù)發(fā)的重要因素之一,淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者5年生存率明顯低于陰性者[1,2]。目前,國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)婦科腫瘤分期委員會(huì)規(guī)定,除宮頸癌外其他常見(jiàn)惡性腫瘤均把有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移作為分期條件。因此,在治療婦科惡性腫瘤患者時(shí),必須要同時(shí)考慮對(duì)淋巴的處理。術(shù)中通過(guò)對(duì)淋巴系統(tǒng)的探查、清掃或活檢,明確分期一般可以做到,但是能否減少?gòu)?fù)發(fā)或提高患者生存率則至今沒(méi)有定論[325]。目前,多數(shù)已將淋巴清掃術(shù)常規(guī)列入廣泛手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)范圍,但有時(shí)術(shù)中也不能明確淋巴系統(tǒng)是否已有轉(zhuǎn)移灶,因此,淋巴清掃術(shù)帶有相當(dāng)盲目性,沒(méi)有轉(zhuǎn)移的淋巴組織也一律被清除,而且,凡術(shù)后病理檢查淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者,還需加用體外放療。另一方面,一旦完全破壞淋巴系統(tǒng)這一免疫防線,將會(huì)進(jìn)一步削弱患者的免疫力,可能起到促進(jìn)殘余腫瘤發(fā)展的作用而不能提高生存率[6]。

大樣本量臨床觀察說(shuō)明,同樣期別的患者可有不同的臨床表現(xiàn),如宮頸癌、卵巢癌等惡性腫瘤早期(Ⅰ期)患者可以有0～12%發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移;而晚期(Ⅲ期)患者有30%左右不發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移[7]。因此,對(duì)Ⅰ期患者全部行淋巴清掃術(shù)是否合適?對(duì)Ⅲ期患者行淋巴清掃術(shù)的治療意義又有多大?我們是否應(yīng)考慮治療惡性腫瘤時(shí)對(duì)淋巴系統(tǒng)的傳統(tǒng)處理方式應(yīng)當(dāng)有所改變?是否應(yīng)該在治療中考慮到保護(hù)患者機(jī)體免疫功能的重要性。但遺憾的是,目前淋巴清掃術(shù)的位置越做越高,術(shù)后放、化療強(qiáng)度越來(lái)越大,造成副作用增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重、免疫力和生活質(zhì)量下降,但生存率并未明顯提高的惡性循環(huán)[6,8]。

一、傳統(tǒng)治療方法

近50年來(lái),在治療婦科惡性腫瘤方面,雖然手術(shù)、放療及常規(guī)化療等治療方案不斷改進(jìn),但在婦科惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的治療方面,尚未取得明顯進(jìn)展[5,9]。一些學(xué)者認(rèn)為,一旦發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移,無(wú)論采用放療、手術(shù),對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移的處理均不能改變患者的生存率[3,4,10213]。因此,如何治療婦科惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移,已成為國(guó)內(nèi)外婦科腫瘤學(xué)界關(guān)注的重要問(wèn)題。

2.放療:放療能降低婦科惡性腫瘤患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率,也可能減少淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率[20],但并發(fā)癥嚴(yán)重,特別是經(jīng)腹淋巴清掃術(shù)后放療者,腸道并發(fā)癥增加到30%,死亡率達(dá)10%[14,20]。

3.常規(guī)化療:多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,全身化療對(duì)婦科惡性腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌無(wú)任何作用[5,10,21,22]。主要原因是經(jīng)全身或腹腔給藥,能到達(dá)腹膜后淋巴結(jié)的藥物劑量很少,對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶不能起到治療作用。

綜上所述,目前所有手術(shù)、放療及常規(guī)化療對(duì)婦科惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的療效均不佳,總之是弊大于利,得不償失。理由如下:(1)凡淋巴清掃術(shù)后,只要有1個(gè)淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性,全部都要補(bǔ)充放療,但手術(shù)后再加放療者副作用大[14,20]。(2)凡淋巴清掃術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)陽(yáng)性并加以放療者預(yù)后均較淋巴結(jié)陰性者明顯差[3,10],也就是說(shuō),只要是淋巴結(jié)陽(yáng)性病例,淋巴清掃與否其預(yù)后沒(méi)有差別[3,4,10213]。(3)多數(shù)學(xué)者報(bào)道,早期惡性腫瘤可不用淋巴清掃術(shù),因?yàn)椴挥绊懮媛?而且淋巴清掃組術(shù)后病率增加[8,11,16]。(4)同樣,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留灶直徑≥2cm者,淋巴清掃術(shù)沒(méi)有意義,不僅手術(shù)危險(xiǎn)性大、增加術(shù)后病率和嚴(yán)重并發(fā)癥,而且不提高生存率?？傊?對(duì)淋巴的處理,早期惡性腫瘤不需要,晚期又沒(méi)有意義,還有風(fēng)險(xiǎn)。因此,非常有必要尋找一種有效的治療淋巴轉(zhuǎn)移的方法和途徑。

二、腹膜后淋巴化療

淋巴系統(tǒng)是保護(hù)機(jī)體免疫功能的第一站,是機(jī)體的重要免疫器官,它能阻止惡性腫瘤的擴(kuò)散,也最容易受到惡性腫瘤細(xì)胞的攻擊。因此,對(duì)待淋巴系統(tǒng)既不能不分早晚一律徹底清除(破壞防御),也不能對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移灶保留姑息,任其擴(kuò)散。在惡性腫瘤早期,盡力保留完整的淋巴系統(tǒng),從而保護(hù)免疫力不受損傷。對(duì)已經(jīng)較廣泛受累的淋巴結(jié)群特別是腹主動(dòng)脈旁增大的淋巴結(jié)應(yīng)認(rèn)識(shí)到,此時(shí)患者的免疫力已大大降低。淋巴結(jié)已不能阻擋惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,應(yīng)視為“Catisoutofthebag(從口袋中跑出的貓,意指無(wú)法尋找)”,其他遠(yuǎn)處很可能已有轉(zhuǎn)移[23],此時(shí)手術(shù)或放療已很難徹底清除受累淋巴結(jié),如手術(shù)中弄破已轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),可使惡性腫瘤細(xì)胞廣泛種植于創(chuàng)面或切口,并很可能造成進(jìn)一步擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。

在這種情況下,應(yīng)考慮如何既對(duì)已受累淋巴結(jié)不因手術(shù)操作而擴(kuò)散,又對(duì)其進(jìn)行有效的治療;同時(shí),對(duì)未受累的淋巴結(jié)避免受到損傷或可逆性回復(fù)其正常功能。因此,尋找有效、低毒的淋巴化療方案和途徑就非常重要[5,24]。我們經(jīng)過(guò)探索,找到了盆腔腹膜外間隙作為給藥途徑的可能性,盆腔腹膜外間隙位于腹后壁與腹膜壁層之間,髂總、髂外、髂內(nèi)動(dòng)、靜脈以及與血管相伴行的各組淋巴結(jié),均位于此間隙,在此間隙注入抗腫瘤藥物,可直接到達(dá)淋巴床,使淋巴結(jié)、淋巴叢、淋巴管浸泡于抗腫瘤藥液之中,通過(guò)淋巴管的自主運(yùn)動(dòng)等方式,可使抗腫瘤藥物進(jìn)入淋巴系統(tǒng),并集中在淋巴結(jié)中形成高濃度藥液,起到對(duì)淋巴結(jié)中惡性腫瘤細(xì)胞化療的作用[24,25]。

通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和隨后的臨床研究(共159例)證實(shí),盆腔腹膜外置管注藥,其藥物擴(kuò)散面積能到達(dá)包括盆腔髂內(nèi)、外血管區(qū),閉孔區(qū)以及髂總血管區(qū)范圍,完全符合婦科腫瘤可能轉(zhuǎn)移的淋巴區(qū)域的范圍,并進(jìn)一步證明單次給藥和多次重復(fù)給藥的給藥側(cè)各組淋巴結(jié)中所含藥物濃度比對(duì)照未給藥側(cè)的淋巴結(jié)內(nèi)濃度高20～110倍,且淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度半衰期長(zhǎng)達(dá)2115h,并觀察到藥物自行向上引流至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和對(duì)側(cè)淋巴結(jié),病理檢查觀察到注藥側(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞有明顯變性壞死匯聚,對(duì)照側(cè)未見(jiàn)明顯變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)腹膜外注藥后,藥物進(jìn)入血液循環(huán)速度慢、量少,血漿中藥物濃度很低,6h后已不能檢出,而且清除快,故全身毒副作用小[24,25]。臨床研究比較了腹腔化療和盆腹膜外置管化療后淋巴結(jié)中的藥物濃度,結(jié)果表明,腹膜后置管重復(fù)給藥,其盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的藥物濃度和維持時(shí)間分別是腹腔化療的66～106倍和76～119倍[26228]。盆腹膜外置管方法,可于術(shù)前穿刺置管或手術(shù)結(jié)束前,在后腹膜將特制導(dǎo)管置于髂血管分叉處[24,25]。術(shù)后用藥可與其他全身或腹腔化療同時(shí)應(yīng)用。

盆腹膜外置管化療的重要意義還在于:(1)對(duì)于淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的病例,化療無(wú)明顯副作用。(2)個(gè)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例,在治療轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的同時(shí),可保留完整的淋巴免疫系統(tǒng)。(3)如果腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)已有轉(zhuǎn)移,意味著可能更高或其他部位的淋巴結(jié)也為陽(yáng)性[23],這時(shí)淋巴清掃術(shù)已不可能,放療的副作用又很大,但仍可進(jìn)行腹膜后淋巴化療。(4)某些患者的盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后長(zhǎng)大成團(tuán)塊狀,與腹主動(dòng)脈或下腔靜脈緊密粘連或浸潤(rùn),使淋巴清掃術(shù)不能進(jìn)行或十分困難,但如用腹膜后置管行淋巴化療仍有一定療效。

盆腹膜后置管行淋巴化療的優(yōu)點(diǎn):(1)已證實(shí),腹膜后淋巴化療后,腹膜后各組淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度為全身或腹腔用藥的10～100倍,對(duì)淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤細(xì)胞的作用明顯。(2)早期惡性腫瘤患者,大部分無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移,置管行淋巴化療,可保持正常淋巴系統(tǒng)的完整性;少數(shù)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)接受高濃度藥物化療后,可以起到有效地殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的作用,并使無(wú)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)呈反應(yīng)性增生,淋巴細(xì)胞數(shù)增加,但化療停止后可恢復(fù)正常功能[24226]。(3)晚期惡性腫瘤患者,多數(shù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移固定,淋巴化療可避免手術(shù)創(chuàng)傷、出血危險(xiǎn)及其他并發(fā)癥,轉(zhuǎn)移灶接受高濃度化療藥物有一定療效。(4)如果腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)已經(jīng)受累,更高的其他部位的淋巴結(jié)也可能轉(zhuǎn)移,手術(shù)已無(wú)法施行;同樣,此時(shí)放療的副作用也會(huì)更加嚴(yán)重。但腹膜外置管

行淋巴化療可使藥液廣泛滲入淋巴系統(tǒng)而且自行引流至腹主動(dòng)脈旁(腰淋巴結(jié))或更高部位,并保持藥物高濃度,這是手術(shù)不可能達(dá)到的部位。(5)已證明,藥物在淋巴結(jié)中不僅濃度高,而且保留時(shí)間長(zhǎng),同時(shí)在血液中藥物濃度極低,且清除率快,呈現(xiàn)高效低毒。(6)操作簡(jiǎn)便、安全易行,所有醫(yī)院均可施行[24226]。

最后,在婦科惡性腫瘤治療中對(duì)盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的處理建議如下。

1、探查時(shí)要輕柔:不可為證實(shí)增大的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移而反復(fù)揉搓,壓迫淋巴結(jié),從而促進(jìn)術(shù)中轉(zhuǎn)移。對(duì)個(gè)別增大但尚可活動(dòng),疑有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),探查時(shí)應(yīng)仔細(xì)輕柔,切除時(shí)應(yīng)保持包膜完整并送活檢,務(wù)必避免轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)破碎,切斷的淋巴管可結(jié)扎或燒灼封閉。

2、Ⅰ期惡性腫瘤的處理:可不行淋巴清掃術(shù),保持淋巴系統(tǒng)的完整性,建議于關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管,如術(shù)后經(jīng)B超、CT、MRI或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)檢查疑有淋巴轉(zhuǎn)移者,可手術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。

3、Ⅱ期惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌)的處理:約30%～50%已有淋巴轉(zhuǎn)移,清除臨床可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)后,建議在關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管以準(zhǔn)備術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。

4、Ⅲ期惡性腫瘤(卵巢癌)的處理:Ⅲ期患者或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留灶直徑>2cm者,均不做淋巴清掃術(shù),建議腹膜后置管術(shù)后行腹膜后淋巴化療。

5、成團(tuán)、固定淋巴結(jié)的處理:成團(tuán)固定在血管特別是靜脈周圍的淋巴結(jié),不能手術(shù),建議關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管以準(zhǔn)備術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。

同意多數(shù)學(xué)者的意見(jiàn),對(duì)卵巢癌晚期病例不主張?jiān)谀[瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)進(jìn)行淋巴清掃術(shù)而選擇在二探術(shù)時(shí)完成[15217]。同時(shí)建議,首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后放置腹膜后淋巴化療導(dǎo)管,術(shù)后施行淋巴化療,待二探術(shù)時(shí)再檢查淋巴結(jié)情況以確定是否需要行淋巴清掃術(shù)。淋巴化療的效果可用B超、紅外線掃描、CT、MRI或PET等方法檢測(cè)評(píng)定,其療效當(dāng)為更多的臨床研究驗(yàn)證。

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