醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 10.藥物遺傳學(xué)配套課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）:又稱藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室Contents第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第三節(jié)藥物基因組學(xué)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室藥物作用受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個(gè)體差異的決定因素。四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室藥物的代謝過(guò)程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室一、異煙肼（isoniazid，INH）代謝第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～80分鐘。慢滅活者（slowinactivator）：口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長(zhǎng)時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5小時(shí)。

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室N-乙?；D(zhuǎn)移酶

基因簇定位：8pter–q11快滅活者：RR慢滅活者：rr

（N-乙?；D(zhuǎn)移酶缺陷）雜合子：Rr（具有中等水平的乙?；瘻缁钏俣龋?/p>

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室NAT1：催化芳基胺藥物的N-乙?；?，無(wú)遺傳變異性。

NAT2：催化異煙肼等藥物的乙?；羞z傳多態(tài)性；可發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室在治療效應(yīng)方面：快滅活者----異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙?；炻龑?duì)結(jié)核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)：

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室

慢滅活者----多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，致VitB6缺乏，導(dǎo)致VitB6缺乏性神經(jīng)損害。缺陷四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室N-乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者----異煙肼肝炎異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝內(nèi)形成乙酰作用物質(zhì)導(dǎo)致肝組織壞死四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室慢滅活者埃及人：83%美國(guó)人：50～55%黃種人：5～20%愛(ài)斯基摩人：5%四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室偽膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無(wú)活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長(zhǎng)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室偽膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1–3q26.2

復(fù)等位基因系統(tǒng)變異型E1、sE1、aE1fE1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1….s變異型偽膽堿酯酶與其底物的結(jié)合力比正常偽膽堿酯酶低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室維持紅細(xì)胞穩(wěn)定四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室(1)過(guò)多的H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開(kāi)。(2)氧化Hb內(nèi)部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細(xì)胞膜上。(3)氧化紅細(xì)胞膜上的巰基，使紅細(xì)胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗性。

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室男性呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%酶活性20～70%----X染色體隨機(jī)失活四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室

G6PD變異型分類：Ⅰ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性＜10%）伴有非代償性慢性溶血特點(diǎn)：無(wú)誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%）表現(xiàn)代償性溶血性貧血特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～100%，或＞100%）特點(diǎn)：表型基本正常四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類

別藥

物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室四、無(wú)過(guò)氧化氫酶血癥

過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化氫H2O降解血紅蛋白高鐵血紅蛋白

患者一般在不使用過(guò)氧化氫時(shí)情況正常，但有半數(shù)易患牙齦潰瘍、壞疽、萎縮和牙脫落等癥狀。+O2四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室AR，基因定位：11p13.5–p13.6

根據(jù)酶活性可區(qū)分三類個(gè)體：基因型CC：酶活性正常；

cc：酶活性喪失或活性很低；

Cc：酶活性介于二者之間。四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室第二節(jié)毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、酒精中毒四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室五種：ADH1、ADH2、ADH3、ADH4、ADH5

ADH是二聚體，由2個(gè)分子量各為4kD的亞單位組成。編碼8個(gè)多肽亞單位（α、β1、β2、β3、γ1、γ2、π、χ），由這些亞單位成對(duì)組成不同的乙醇脫氫酶二聚體。

ADH基因四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室ADH1、ADH2、ADH3：4q21–q24成年人：11酶22酶ADH21ADH22

22酶活性＞11酶（白人）（黃種人）四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（9q21）ALDH2（12q24.2）遺傳多態(tài)性白種人：幾乎無(wú)ALDH2功能缺失黃種人：約50%的個(gè)體有ALDH2缺失

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室ADH2（β2β2）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。

四川醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽（低）7，8–二羥基–9，10–環(huán)氧芘（高）芳烴羥化酶（AHH）＋促進(jìn)肺癌的發(fā)生中低

高2p：

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