急性冠脈綜合征預(yù)防進展

急性冠脈綜合征預(yù)防進展

[關(guān)鍵詞]冠狀動脈疾病動脈粥樣硬化炎癥急性冠脈綜合征

[摘要]預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。動脈粥樣硬化斑塊破裂有其內(nèi)在的和外在的因素。3羥基3甲基戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧＣｏＡ)還原酶抑制藥、過氧化物酶體增殖激活受體α激動藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ＡＣＥ)抑制藥、抗感染藥物等是目前預(yù)防急性冠脈綜合征的主要治療方法。1991年ＢＡＤＩＭＡＮ提出急性冠脈綜合征概念。按照這一概念,把穩(wěn)定型心絞痛作為一類,把不穩(wěn)定型心絞痛、非Ｑ波型心肌梗死、Ｑ波型心肌梗死歸為另一類,稱之為急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征概念的提出具有極其重要的意義,是近年來心血管領(lǐng)域內(nèi)重大進展之一。急性冠脈綜合征概念的提出和急性冠脈綜合征診斷治療上的進步在理論和實踐上都具有重要意義。本文對急性冠脈綜合征的預(yù)防上的新進展作一綜述。急性冠脈綜合征的病因當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊破裂后,使血管內(nèi)皮下膠原組織暴露,隨之發(fā)生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠狀動脈阻塞。由于阻塞程度和機體代償?shù)牟町?產(chǎn)生了不同的后果。冠狀動脈被不完全阻塞時,引起不穩(wěn)定型心絞痛。冠狀動脈被完全阻塞或幾乎完全阻塞,但伴有體內(nèi)早期自動溶栓或伴有充分的側(cè)支循環(huán)等時,引起非Ｑ波型心肌梗死;而不伴有體內(nèi)早期自動溶栓或不伴有充分的側(cè)支循環(huán)等時,則引起Ｑ波型心肌梗死。由此可見,冠狀動脈內(nèi)存在動脈粥樣硬化斑塊是引起急性冠脈綜合征的根本原因,而斑塊破裂是引起急性冠脈綜合征的直接原因。預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。成熟的動脈粥樣硬化斑塊主要由2部分組成:(1)較堅硬的主要由膠原組成的纖維帽,約占動脈粥樣硬化斑塊的70%,可穩(wěn)定斑塊,使之不易破裂。(2)富含脂質(zhì)的粘稠狀的粥樣物質(zhì),無膠原組織、無血管、很少細(xì)胞成分。它主要是由巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)[主要成分為低密度脂蛋白(ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ,ＬＤＬ)]后,其溶酶體破裂,使細(xì)胞自身溶解所引起。動脈粥樣硬化斑塊是否破裂取決于內(nèi)在因素和促發(fā)因素2個因素。1內(nèi)在因素動脈粥樣硬化斑塊大小及其組成成分粥樣物質(zhì)在斑塊中所占比例越大,斑塊越易破裂。動脈粥樣硬化斑塊破裂還與其中所含脂質(zhì)成分有關(guān)。當(dāng)粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇酯形式存在時(在體溫下呈液狀),斑塊容易破裂。而當(dāng)粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇結(jié)晶形式存在時(在體溫下呈膠凍狀),斑塊不易破裂。纖維帽纖維帽的厚度、強度及其膠原組織含量多少對于防止動脈粥樣硬化斑塊破裂至關(guān)重要。纖維帽越厚,強度越大,所含膠原組織越多,斑塊越不易破裂[1]。正常纖維帽中含有一種膠原合成細(xì)胞,可不斷補充新的膠原組織。當(dāng)該細(xì)胞缺乏時,動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。膠原組織量的多少還與斑塊處平滑肌細(xì)胞的量有關(guān)。炎癥過程可使平滑肌細(xì)胞凋亡,使膠原合成減少。當(dāng)纖維帽大量鈣化時,纖維帽的僵硬度增加,也使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。炎癥和細(xì)胞浸潤炎癥和細(xì)胞浸潤是促使動脈粥樣硬化斑塊破裂的最重要因素。目前已知,纖維帽并非是靜止的和一成不變的,而是不斷地經(jīng)歷著重構(gòu)和代謝活動。炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)膠原的合成和降解過程,使其平衡發(fā)生變化。γ干擾素可抑制平滑肌細(xì)胞合成間質(zhì)膠原。炎癥時細(xì)胞液可使降解血管細(xì)胞外基質(zhì)的酶表達(dá)增加?；|(zhì)金屬蛋白酶如間質(zhì)膠原酶和膠酶可使膠原降解,使纖維帽變?nèi)?。?xì)胞浸潤時巨噬細(xì)胞可通過分泌蛋白溶解酶使細(xì)胞外基質(zhì)降解,纖維帽變?nèi)酢Ｗ罱芯勘砻饔裳装Y介質(zhì)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自溶酶可使彈性蛋白變?nèi)?也使纖維帽變?nèi)?。在炎癥介質(zhì)和氧化的脂蛋白的作用下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成1型膜金屬蛋白酶。該酶可激活4型膠原酶,使膠原破壞。4型膠原是內(nèi)膜下重要基質(zhì)。4型膠原破壞可使內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下組織的連接破壞,使內(nèi)膜發(fā)生損傷。在正常情況下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌一氧化氮(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ,ＮＯ)。ＮＯ可使核因子ｋａｐｐａＢ(ＮＦκＢ)(一種有關(guān)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子)的抑制物產(chǎn)生增加。而在炎癥過程中產(chǎn)生的超氧陰離子可使ＮＯ破壞。2促發(fā)因素纖維帽上所承受的張力有下列因素時纖維帽所承受的張力增大:(1)冠狀動脈內(nèi)壓力增高;(2)動脈粥樣硬化斑塊半徑增大;(3)纖維帽變薄;(4)粥樣物質(zhì)呈液狀;(5)纖維帽上不同僵硬度部分的交界處;(6)管腔非嚴(yán)重阻塞處。動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的壓縮力當(dāng)主動脈舒張壓較高,冠脈內(nèi)血流速度較慢時,斑塊呈偏心性時,動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的側(cè)壓力較大。當(dāng)斑塊明顯突出于管腔時,斑塊與正常管腔的交界處所承受的壓縮力增加。動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽的彎曲動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲?？墒挂讚p的斑塊破裂。心肌的收縮舒張,心臟由于呼吸運動及本身收縮所引起的擺動,冠脈內(nèi)周期性的流量、壓力變化,均是引起動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲的原因。斑塊和纖維帽表面積越大,彎曲的程度越大。偏心性斑塊彎曲程度較大。長期、持續(xù)的斑塊彎曲可使纖維帽衰竭,最終發(fā)生自動破裂。而一次劇烈的彎曲即可使纖維帽破裂。急性冠脈綜合征預(yù)防進展13羥基3甲基戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧＣｏＡ)還原酶抑制藥降脂作用ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥是一種重要的降脂藥物。通過降脂作用,可降低動脈粥樣硬化斑塊中粥樣物質(zhì)的比例,并使粥樣物質(zhì)中膽固醇酯成分減少,膽固醇結(jié)晶比例增加,使斑塊不易破裂。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚可減少泡沫細(xì)胞的形成?？寡装Y作用大量研究表明除降脂作用外,ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚通過其他作用機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在動脈粥樣硬化的動物模型中,ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥可減少炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的數(shù)目。在膽固醇和復(fù)發(fā)事件(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｖｅｎｔｓ,ＣＡＲＥ)研究中,普伐他汀不僅可使心血管事件發(fā)生率減少,還可使Ｃ反應(yīng)蛋白(Ｃｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＰ)濃度減少。而ＣＲＰ是一個重要的炎癥指標(biāo)。隨著巨噬細(xì)胞數(shù)目的減少,基質(zhì)金屬蛋白酶數(shù)量減少,組織因子濃度也減少[10]。研究表明ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥可使白細(xì)胞粘附因子、血管細(xì)胞粘附因子1(ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ1,ＶＣＡＭ1)(均為炎癥介質(zhì))表達(dá)減少;可抑制組織因子的表達(dá);可干擾Ｇ蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié),從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖;通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可減慢動脈粥樣硬化斑塊的進展。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥還可使動脈粥樣硬化斑塊中新生的微血管減少。斑塊中新生的微血管可作為白細(xì)胞進入斑塊的通道。此外,新生的微血管易破裂、出血,可使動脈粥樣硬化斑塊擴大。因此ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥通過防止斑塊內(nèi)出血,可防止斑塊突然增大[11]。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥還可增加ＮＯ的合成和分泌。動物研究表明,鼠應(yīng)用ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥后可使腦血量增加,腦梗死范圍減少[12]。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚可使凝血ＶＩＩａ和Ｘ因子結(jié)合能力降低,還可增加纖溶酶原激活物的表達(dá),抑制纖溶酶原激活物抑制物(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＰＡＩ)的表達(dá)[13]。2過氧化物酶體增殖激活受體α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒα,ＰＰＡＲα)激動劑ＰＰＡＲα是轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的一部分。它可使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的基因表達(dá)增加。ＰＰＡＲα被激活后,可使腫瘤壞死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ,ＴＮＦ)作用下ＶＣＡＭ1表達(dá)減少,使炎癥過程受到抑制。ＰＰＡＲα被激活后還可使組織因子表達(dá)減少[14]。退伍軍人事務(wù)ＨＤＬ干擾試驗(ｖｅｔｅｒａｎｓａｆｆａｉｒｓＨＤＬｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ,ＶＡＨＩＴ)觀察到吉非貝齊(ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ)在沒有顯著降低ＬＤＬ的情況下,可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[15]。進一步研究表明吉非貝齊可激活ＰＰＡＲα。里昂心臟研究(Ｌｙｏｎｈｅａｒｔｓｔｕｄｙ)觀察到地中海飲食(含較大比例不飽和脂肪酸)在不改變ＬＤＬ水平的情況下可降低冠心事件發(fā)生率。而地中海飲食也可激活ＰＰＡＲα[13]。研究還觀察到與ＰＰＡＲα很接近的ＰＰＡＲγ發(fā)生突變時,可引起胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等疾病[16]。ＰＰＡＲγ激動劑可抑制巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的致炎癥作用[17]。3血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制藥減少促發(fā)因素ＡＣＥ抑制藥通過降低血壓,可使主動脈壓力降低和冠狀動脈灌注壓降低,使纖維帽所受的張力變小,還可使纖維帽所受的側(cè)壓力降低;通過抑制交感神經(jīng)興奮性,使動脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所受的彎曲減少;通過抗增殖作用,可抑制血管平滑肌增殖和遷移。在動脈粥樣硬化斑塊破裂后,ＡＣＥ抑制藥通過抗血小板和促進纖維蛋白溶解作用可減輕斑塊破裂的后果。抗炎癥作用大量研究表明ＡＣＥ抑制藥減少心血管事件發(fā)生率的作用與其降壓作用不成比例。在心臟結(jié)果預(yù)防評估(ｈｅａｒｔｏｕｔｃｏｍｅｓｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)中,ＡＣＥ抑制藥使血壓降低很小幅度,但卻使心血管事件發(fā)生率顯著下降[18]。目前已知,血管緊張肽ＩＩ(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ,ＡＴＩＩ)積極參與了炎癥反應(yīng)。ＡＴＩＩ可促進白細(xì)胞介素6和巨噬細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1的合成[19]。ＡＣＥ抑制藥可使實驗動物炎癥細(xì)胞因子減少,并抑制ＮＦκＢ激活[13]。腎素血管緊張肽系統(tǒng)(ｒｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ)激活可使氧自由基產(chǎn)生增加,而ＡＣＥ抑制藥對此有抑制作用[20]。ＡＣＥ抑制藥可使緩激肽含量增加,而緩激肽通過增加ＮＯ合成可干擾ＮＦκＢ的轉(zhuǎn)錄途徑[13]。4抗感染治療近來大量研究表明肺炎衣原體和巨細(xì)胞病毒與動脈粥樣硬化關(guān)系密切[21]。感染無疑可加重血管局部的炎癥反應(yīng),使動脈粥樣硬化斑塊易于破裂。ＳＡＬＤＥＥＮ等通過ＰＣＲ、電鏡、免疫染色和組織培養(yǎng)等方法觀察到動脈粥樣硬化斑塊上存在肺炎衣原體[21]。肺炎衣原體感染后,其脂多糖可與低密度脂蛋白相結(jié)合,從而損壞血管內(nèi)皮,并使泡沫細(xì)胞形成增加,最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化。肺炎衣原體的產(chǎn)物,如熱休克蛋白、內(nèi)毒素能促進局部炎癥反應(yīng),并激活巨噬細(xì)胞的致動脈粥樣硬化作用[13]。另外,有動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮上90%存在巨細(xì)胞病毒的核酸,而無動脈粥樣硬化病變的血管內(nèi)皮上僅59%存在巨細(xì)胞病毒的核酸(Ｐ=),表明巨細(xì)胞病毒可能是引起動脈粥樣硬化的一個因素[21]。羅紅霉素對肺炎衣原體有效。目前,一些評價抗感染治療是否能降低心血管事件發(fā)生率的大型、隨機研究正在進行中[13]。

5其他

血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩ

Ｉａ受體拮抗藥抑制了血小板聚集的最后共同途徑。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中,

血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠狀動

脈保持通暢。血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥的優(yōu)點是:(1)抗血小板作

用強。(2)不良反應(yīng)少,嚴(yán)重出血不良反應(yīng)更少。(3)有靜脈、口服2種制劑,使用較

方便。(4)雖然問世時間不長,但有關(guān)的大型臨床試驗較多,臨床證據(jù)充分。

冠狀動脈內(nèi)介入治療冠狀動脈內(nèi)介入治療是急性冠脈綜合征的重要治

療方法。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中冠狀動脈內(nèi)介入治療的作用是:(1)冠狀動脈內(nèi)

安放支架可使該處動脈粥樣硬化斑塊不易破裂和脫落。(2)冠狀動脈內(nèi)介入治療使

血管狹窄程度改善或消失,一旦發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊破裂后血管完全阻塞的可能

性減少。預(yù)防動脈粥樣硬化斑快破裂和急性冠脈綜合征的發(fā)生具有十分重要的意義

。隨著研究的深入,我們期待著更明確、更有效的預(yù)防急性冠脈綜合征的新方法的

問世。

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