南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展

（優(yōu)選）南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分阿片類促效藥（1）1、天然阿片生物堿:嗎啡、可待因、阿片生物堿混合物(鴉片全堿；Pantopon)類似藥:氫可酮hydrocodone氫嗎啡酮hydrormprphone羥可酮oxycodone羥嗎啡酮oxymorphone本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分阿片類促效藥（2）2.合成藥物苯哌啶衍化物嘜啶meperidine;Demerol,Pethidine嗎啡南(morphinan)衍化物左啡諾Levorphanol二苯基庚烷衍化物美沙酮methadone丙氧芬propoxyphene本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分阿片促效-拮抗藥

嗎啡南衍化物布托啡諾butorphanol菲(phenanthrene)衍化物納布啡nalbuphine本嗎啡酮(benzomorphan)衍化物噴他佐辛pentazocine去甲地巴因(oripavine)衍化物丁丙諾啡buprenorphine本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

阿片類藥物的常用等效劑量單位(mg) 肌內(nèi)和皮下 口服硫酸嗎啡 10 20-30硫酸可待因 200嘜啶 75-100 300鹽酸美沙酮 10 20鹽酸納布啡 10乳酸(鹽酸)噴他佐辛 50-60 180本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分臨床應(yīng)用（1）1、急性疼痛，中度到重度，全身應(yīng)用時(shí)能改變對(duì)于疼痛的心理反應(yīng)以及對(duì)疼痛的感知。對(duì)嚴(yán)重急性疼痛(創(chuàng)傷，燒傷、手術(shù))的短期治療有效，此時(shí)應(yīng)足量用藥，在疼痛復(fù)發(fā)前追加藥物。2、慢性疼痛，輕中度應(yīng)先用解熱鎮(zhèn)痛藥，如果無(wú)效可以合用阿片類。非腫瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片類，但如果其他藥物和方法都無(wú)效，則可以應(yīng)用，甚至長(zhǎng)期應(yīng)用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分臨床應(yīng)用（2）3、神經(jīng)病變性疼痛，可在壓迫、手術(shù)、病毒感染(皰疹)或腫瘤所引起的感覺(jué)神經(jīng)損傷后發(fā)生。疼痛的性質(zhì)是灼痛和刺痛，這種疼痛對(duì)阿片類很少有反應(yīng)。4、腫瘤疼痛，在三階梯方案中弱阿片藥在第二階梯中應(yīng)用，強(qiáng)阿片藥在第三階梯中應(yīng)用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、起立性低血壓、尿潴留、多汗、瘙癢、鎮(zhèn)靜和精神混亂。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分耐藥和藥物依賴（1）阿片類藥物長(zhǎng)期使用后可產(chǎn)生耐藥性，因此當(dāng)病人需要增加藥量時(shí)，應(yīng)判斷是病情進(jìn)展還是耐藥。絕大多數(shù)病人用阿片類鎮(zhèn)痛后，可以毫無(wú)困難地停藥。大劑量用藥后的減量方法，每日減少前一日用量的1/4。當(dāng)劑量減少到10mg時(shí)(嗎啡等效劑量)保持此劑量2天，即可停藥。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分耐藥和藥物依賴（2）易于發(fā)生心理依賴者、情緒不穩(wěn)定的人，對(duì)其他影響心理藥物(包括酒精)有依賴的人有情感性疾病的人。對(duì)這些人要小心監(jiān)護(hù)，但不應(yīng)不用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（1）鞘內(nèi)和硬膜外應(yīng)用阿片類藥可產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛，而硬膜外方法用得最多。最常用的阿片類是無(wú)防腐劑的嗎啡注射液。不同阿片類藥物在起效時(shí)間、擴(kuò)散節(jié)段和持續(xù)時(shí)間上是不同的。大多數(shù)親脂性阿片類藥的作用開(kāi)始時(shí)間快、而擴(kuò)散和持續(xù)時(shí)間則隨其親水性的增加而增加。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（2）嗎啡是親水性最強(qiáng)的阿片類之一，硬膜外注射5mg可使疼痛緩解24小時(shí)以上(國(guó)外資料)我們用于腫瘤疼痛時(shí)2mg可緩解6-30小時(shí)，平均16小時(shí)。鞘內(nèi)嗎啡0.5mg以下或硬膜外5mg以下很少引起呼吸抑制(國(guó)外資料)。與硬膜外嗎啡有關(guān)的術(shù)后惡心嘔吐可以用氟哌啶或東莨菪堿貼片使之減輕。鞘內(nèi)嗎啡擴(kuò)散到腦干以上水平才會(huì)引起呼吸抑制和惡心嘔吐，如經(jīng)腰部硬膜外給藥大約給藥后10小時(shí)左右發(fā)生。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

嘜啶人工合成藥，又稱哌替丁、杜冷丁。與嗎啡相似，但無(wú)鎮(zhèn)咳作用，也很少引起便秘，適于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛。長(zhǎng)期使用嘜啶時(shí)，可有大量活性代射產(chǎn)物去甲嘜啶蓄積，后者是強(qiáng)力中樞神經(jīng)興奮劑，可引起顫搐、震顫、痛性多灶性肌陣攣以及癲癇大發(fā)作。納洛酮可以促使這種發(fā)作。如有先兆，應(yīng)停藥，改用其他阿片類，可給安定拮抗。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分鹽酸美沙酮又譯美散痛。其藥理作用性質(zhì)與嗎啡相似，但口服與注射同樣有效。能夠防止或緩解嗎啡樣藥物引起的戒斷癥狀。本身的戒斷癥狀較輕、易于治療。可用于術(shù)后和腫瘤疼痛。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分乳酸噴他佐辛鎮(zhèn)痛新是第一個(gè)有市售的促效-拮抗藥。它是κ和σ受體促效劑，對(duì)μ受體有弱拮抗作用。可用于中度疼痛和產(chǎn)科鎮(zhèn)痛。毒性作用是發(fā)音困難，妄想和幻覺(jué)。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

鹽酸納布啡納布啡在化學(xué)上與羥嗎啡酮及納洛酮有關(guān)。它兼有促效藥和拮抗藥的性質(zhì)。非胃腸道用納布啡的鎮(zhèn)痛效能大約是嗎啡的0.5-0.9，比噴他佐辛強(qiáng)3-4倍。它的拮抗效能約比噴他佐辛強(qiáng)10倍。鎮(zhèn)痛作用有高限，即使靜脈用藥超過(guò)0.4mg/kg，也不增加效果。靜注2分鐘起效，肌注或皮下注射則為15分鐘。作用持續(xù)3-6小時(shí)。 可用于中重度疼痛，術(shù)后和腫瘤疼痛時(shí)，可經(jīng)硬膜外給藥，其效果大約也是嗎啡的0.5-0.9。納布啡的不良反應(yīng)和嗎啡相似，最常見(jiàn)的反應(yīng)是鎮(zhèn)靜。在美國(guó)該藥未歸入控制使用條例中，它引起濫用傾向較小。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

芬太尼FentanylCitrate[Sublimaze]鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的50-100倍，時(shí)間是嗎啡的1/3。其脂溶性大，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外再分布。芬太尼所需的劑量隨年齡而減少，可能與中樞神經(jīng)的敏感性增高有關(guān)，或者可能是芬太尼的分布容積減少而使其初始血濃度增高。不良反應(yīng)主要是骨骼肌張力增加，呼吸抑制和心博緩。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

經(jīng)皮敷貼劑芬太尼的理化特性非常適用作經(jīng)皮敷貼劑，芬太尼的分子量、親脂性和強(qiáng)度足以使該藥透過(guò)皮膚發(fā)揮其藥理作用，在動(dòng)物和臨床研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)皮膚的刺激性輕微。而嗎啡的親脂性和強(qiáng)度均不能滿足經(jīng)皮給藥的要求。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分Durogesic是一種芬太尼經(jīng)皮敷貼劑，由4層結(jié)構(gòu)組成，設(shè)計(jì)的要求能持續(xù)釋放芬太尼進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)72h。其背層是保護(hù)層可防止芬太尼外漏；該層下方貯存芬太尼凝膠可供3d使用；期內(nèi)層由特殊的膜組成，能控制釋放芬太尼，以決定芬太尼經(jīng)皮的速度；最內(nèi)層為敷貼層，由醫(yī)用矽制成，可使Durogesic牢固地敷貼于皮膚上，并能經(jīng)皮給首次量芬太尼。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分Durogesic含芬太尼，其經(jīng)皮進(jìn)入人血循環(huán)的途徑，即芬太尼透過(guò)皮膚角質(zhì)層、表皮，而彌散至真皮，最后進(jìn)入血循環(huán)。按芬太尼釋放的速率，Durogesic可分為4種規(guī)格，即25、50、75和100μg/h。但釋放速率不穩(wěn)定。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分鹽酸羥考酮（oxycodonehydrocloride）奧施康定和泰勒寧泰勒寧藥物成分鹽酸羥考酮（oxycodonehydrocloride） 5毫克對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen） 500毫克本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分臨床藥理學(xué)泰勒寧是具有中樞神經(jīng)止痛作用的羥考酮和周圍神經(jīng)止痛作用的對(duì)乙酰氨基酚組成的復(fù)方膠囊。藥物依賴性實(shí)驗(yàn)研究證明，羥考酮是嗎啡結(jié)構(gòu)改造后所得到的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，成癮性最弱的理想藥物。采用0-10數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級(jí)法，綜合臨床研究證明，泰勒寧的止痛作用包括了緩釋嗎啡的止痛作用，處于5-8級(jí)，作用范圍更寬。血漿半衰期為5h，為嗎啡的一倍。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分泰勒寧鎮(zhèn)痛作用范圍由中等程度到劇烈疼痛，比由可待因和對(duì)乙酰氨基酚組方的氨酚待因作用強(qiáng)，也比曲馬多作用強(qiáng)，適用于“疼痛三階梯”治療法二、三階梯使用。泰勒寧可以代替嗎啡片劑使用，精神Ⅱ類管理，處方用藥，特別是急救創(chuàng)傷、燒傷、扭挫傷，比麻醉藥品管制下的嗎啡，易得易用，泰勒寧（Tylox）是目前美國(guó)市場(chǎng)上占有很大份額的鎮(zhèn)痛藥。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分治療適應(yīng)癥泰勒寧適用于術(shù)后痛、創(chuàng)傷痛、燒傷痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛，緩解由扭挫傷、骨折、椎骨間盤移位等各種原因引起的中度和重度急慢性疼痛，特別是手術(shù)后疼痛，癌痛等。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分鎮(zhèn)痛效果臨床驗(yàn)證用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用一日：1粒/3次/日，中度以上疼痛緩解率達(dá)100%。受試者60例，泰勒寧（羥考酮+對(duì)乙酰氨基酚）30例，泰諾因（可待因+對(duì)乙酰氨基酚）30例。每4小時(shí)服藥一次，每次一粒，日服3次，連續(xù)觀察12小時(shí)。服藥后0.5小時(shí)起至12小時(shí)個(gè)時(shí)間點(diǎn)，泰勒寧組疼痛強(qiáng)度差（PID）均高于泰諾因組，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），全天鎮(zhèn)痛效果也有明顯差異（P<0.001）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分用于婦科、骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用1次：1粒/次，中度以上疼痛緩解率達(dá)59.3%-85.2%。受試者為婦科（17例）與骨科（10例）術(shù)后鎮(zhèn)痛，服藥1次，每次1粒，連續(xù)觀察6小時(shí)。用藥后2-4小時(shí)，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度最高，5小時(shí)后開(kāi)始下降。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分用于晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛，泰勒寧服用一周：3-6粒/日，總有效率達(dá)100%。受試者為晚期癌癥患者，共15例，服藥一周，連續(xù)觀察7日。在日劑量3粒的情況下，服藥一日后總有效率可達(dá)57.1%，四日后達(dá)100%。在日劑量6粒的情況下，服藥一日后，總有效率達(dá)100%。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分泰勒寧臨床試驗(yàn)與鎮(zhèn)痛有效率

分析結(jié)論鎮(zhèn)痛強(qiáng)度：泰勒寧為中等強(qiáng)度鎮(zhèn)痛藥，對(duì)于各種手術(shù)后以及晚期癌癥引起的中度或重度急慢性疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果，有效率達(dá)100%。使用劑量：術(shù)后鎮(zhèn)痛每次1-2粒，每間隔4-6h重復(fù)服藥一次，用于癌癥慢性疼痛每24h服3-6粒，分三次服用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥物動(dòng)力學(xué)

生物利用度研究表明，口服泰勒寧吸收快，羥考酮血漿濃度2小時(shí)達(dá)到高峰，半衰期為2-3小時(shí)。對(duì)乙酰氨基酚約65分鐘達(dá)到高峰，半衰期為1-4小時(shí)。6小時(shí)后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥物依賴性研究經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所實(shí)驗(yàn)證明，泰勒寧膠囊在相應(yīng)臨床推薦日劑量下使用，不會(huì)出現(xiàn)身體依賴性。在濫用泰勒寧的情況下（如3倍或5倍臨床推薦日劑量），可能會(huì)出現(xiàn)一定的身體依賴性。但受對(duì)乙酰氨基酚劑量的限制，服用3-5倍泰勒寧不可能，因此不會(huì)出現(xiàn)依賴性。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分禁忌癥

泰勒寧（羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚膠囊）不應(yīng)使用于對(duì)其任何成分過(guò)敏的患者，對(duì)于肝功能不全以及甲狀腺機(jī)能嚴(yán)重減退、阿狄森癥和前列腺肥大、尿道狹窄者慎用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分安全性

經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一臨床等4所醫(yī)院對(duì)47例泰勒寧單次服藥用于手術(shù)后疼痛和15例泰勒寧服用一周用于癌癥疼痛的臨床驗(yàn)證，不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、皮疹等，發(fā)生率很低，一般無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥物及其他相互作用病人服用泰勒寧的同時(shí)服用其他麻醉藥，如一般的麻醉藥、酚噻嗪、安定腰、鎮(zhèn)靜催眠藥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（包括酒精）可能會(huì)出現(xiàn)加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如果要考慮結(jié)合治療，其中一種或兩種藥的量應(yīng)減少一些?？鼓憠A能藥（副交感神經(jīng)阻滯藥）和羥考酮不可同時(shí)使用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分劑量和用藥方法泰勒寧衛(wèi)口服劑型，成人劑量為疼痛時(shí)每6小時(shí)服用1粒，術(shù)后疼痛為每次服1-2粒，每間隔4-6小時(shí)重復(fù)服藥一次，用于癌癥慢性疼痛為每24小時(shí)服3-6里，分3次服用。貯存在室溫（15-30攝氏度）條件下防潮保存。根據(jù)藥典規(guī)定，保存于密封、避光容器，有效期為3年。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡對(duì)μ和K受體有部分促效作用，對(duì)δ受體有拮抗性。效力比嗎啡強(qiáng)20-30倍，作用時(shí)間達(dá)6小時(shí)，是由于與阿片受體分離的慢。用于手術(shù)、腫瘤和分娩疼痛，可長(zhǎng)期用于慢性疼痛。國(guó)內(nèi)該藥剛開(kāi)始應(yīng)用鹽酸丁丙諾啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分作用和用途丁丙諾啡是鴉片類生物堿蒂巴因（thebaine）的衍化物。丁丙諾啡對(duì)三種阿片受體亞型μ、δ和κ結(jié)合部位都有親和力。體外結(jié)合試驗(yàn)，丁丙諾啡對(duì)他們的親和力基本相似，但在體結(jié)合試驗(yàn)，對(duì)他們的選擇性不完全相同，對(duì)μ和κ受體的識(shí)別部位親和力基本相似，而對(duì)δ受體部位親和力相對(duì)較小，比μ阿片受體親和力大約低4-20倍。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分小劑量的丁丙諾啡對(duì)μ受體部位有較高的選擇性和內(nèi)在活性，大劑量對(duì)δ受體親和力有選擇性但內(nèi)在活性較低。即既對(duì)μ和κ受體有部分促效作用，又對(duì)δ受體有拮抗性質(zhì)。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡在多種動(dòng)物鎮(zhèn)痛模型顯示較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，作用強(qiáng)度比嗎啡強(qiáng)數(shù)十倍至上百倍。由于其是親脂性化合物，注射或舌下含化起效快。在一定劑量范圍內(nèi)，鎮(zhèn)痛作用有量——效關(guān)系。若劑量進(jìn)一步增加，鎮(zhèn)痛作用不僅不增加反而減弱。整個(gè)量——效關(guān)系曲線呈倒U型。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡對(duì)人的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的25-40倍（也有說(shuō)20-30倍），肌注0.3mg的丁丙諾啡于10mg的嗎啡具有同等的鎮(zhèn)痛藥效。丁丙諾啡0.15mg與杜冷丁50mg等效。舌下含化0.2-0.4mg丁丙諾啡含片能有效解除中度至中度的疼痛。它的作用時(shí)間可達(dá)6小時(shí)，長(zhǎng)于嗎啡、噴他佐辛和麥啶。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分作用時(shí)間長(zhǎng)的原因是由于與鴉片受體分離得慢，而不是由于從血清中清除得慢。丁丙諾啡與阿片受體相互作用的動(dòng)力學(xué)過(guò)程比較緩慢，尤其是解離速度很慢。丁丙諾啡一旦與受體結(jié)合就不容易解離而維持較長(zhǎng)時(shí)間的藥理作用。在含有阿片受體的平滑肌制備上，丁丙諾啡一旦對(duì)電刺激平滑肌的收縮產(chǎn)生抑制效應(yīng)就難以被阿片受體拮抗和用洗脫的方法翻轉(zhuǎn)，表明其與阿片受體相互作用存在不可逆性。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分從整體藥效拮抗試驗(yàn)也可看出，丁丙諾啡與受體結(jié)合后難解離的動(dòng)力學(xué)特征。當(dāng)阿片受體拮抗基狄普諾啡（dipernorphine）與丁丙諾啡同時(shí)用藥就能對(duì)抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用，若先用丁丙諾啡，30min后給狄普諾啡，則需要10倍劑量的狄普諾啡才能對(duì)抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛達(dá)到前述相同的程度。丁丙諾啡的受體結(jié)合特征決定了其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。臨床上一般6-8h以上，若手術(shù)中用了丁丙諾啡，其鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)10h。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分肌肉注射后，鎮(zhèn)痛作用在15分鐘內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)，靜脈注射時(shí)作用出現(xiàn)更快。在許多臨床試驗(yàn)以及臨床應(yīng)用中，丁丙諾啡能緩解中度到重度的與外科手術(shù)（例如腹部、胸部、骨科、子宮手術(shù)）、癌、神經(jīng)痛、分娩、腎絞痛和心肌梗塞有關(guān)的疼痛。當(dāng)該藥用于治療慢性疼痛幾個(gè)月后，藥效可因疼痛的性質(zhì)而產(chǎn)生不同變化，但并不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效能的耐藥性。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡可經(jīng)啡腸胃道途徑（靜脈內(nèi)、肌肉、皮下）使用。該藥可經(jīng)肝臟大量地首過(guò)代謝，因此口服無(wú)效。為避免此類情況，可以改為舌下用藥，但這類制劑在美國(guó)尚無(wú)供應(yīng)。該藥亦可硬膜外應(yīng)用，但此途徑不可用于長(zhǎng)期使用鴉片類藥的病人，因未能引起嚴(yán)重的低血壓（Christensen和Anderson，1982）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分該藥對(duì)心血管的作用，在等效鎮(zhèn)痛劑量時(shí)相似于嗎啡。已觀察到心律和收縮壓輕度降低，但舒張壓無(wú)變化或很少變化。心臟收縮力不受影響。丁丙諾啡已用于少數(shù)心肌梗塞病人以緩解疼痛，未見(jiàn)對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的顯著臨床影響；然而還需進(jìn)一步研究，以確定丁丙諾啡在這種情況下的有用性。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分阿片受體的拮抗活性低于鎮(zhèn)痛劑量的丁丙諾啡能對(duì)抗完全激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用。這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。對(duì)催乳素分泌的作用丁丙諾啡用藥者，血漿催乳激素水平也有增高，但其不超過(guò)正常人的范圍，所以，用丁丙諾啡對(duì)阿片和可卡因依賴者進(jìn)行維持治療，將降低肌體免疫功能的損傷，減少疾病傳染和HIV感染的危險(xiǎn)性。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分不良作用和注意事項(xiàng)

一般說(shuō)，丁丙諾啡的不良反應(yīng)類似于其他鴉片類鎮(zhèn)痛藥。最常見(jiàn)的是昏沉思睡（50-85%），且在用藥后第一個(gè)小時(shí)最明顯。惡心和嘔吐的發(fā)生率為10-20%。其他反應(yīng)有便秘、多汗、頭暈、口干、瞳孔縮小、心動(dòng)徐緩和低血壓。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分來(lái)自生產(chǎn)產(chǎn)家的材料認(rèn)為丁丙諾啡連續(xù)長(zhǎng)期給藥，可使機(jī)體對(duì)其某些作用如鎮(zhèn)痛、便秘等產(chǎn)生耐受性。所以長(zhǎng)期應(yīng)用沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的便秘。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分來(lái)自生產(chǎn)廠家的材料認(rèn)為丁丙諾啡有較弱的呼吸抑制效應(yīng)，且與嗎啡等阿片受體激動(dòng)劑的呼吸抑制作用有重要區(qū)別。一是丁丙諾啡對(duì)Po2和Pco2的影響比嗎啡輕，也比芬太尼和杜冷丁??；二是有升限效應(yīng)（ceilingeffect），肌注0.3或0.6mg出現(xiàn)輕度的呼吸抑制；三是高劑量丁丙諾啡的呼吸抑制發(fā)作慢，持續(xù)時(shí)間比嗎啡短。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分而美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的參考書(shū)指出同其他鴉片類鎮(zhèn)痛藥一樣，丁丙諾啡可產(chǎn)生于等效鎮(zhèn)痛劑量嗎啡相似的呼吸抑制，但開(kāi)始時(shí)間晚，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。在成人，最大的呼吸抑制可在肌肉注射0.3mg-0.6mg后引起。靜脈內(nèi)注射即使劑量大到7mg，也未曾報(bào)告有嚴(yán)重的呼吸抑制。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分也許由于丁丙諾啡和鴉片受體分離緩慢，因而需要大劑量（10mg）納洛酮才能使其產(chǎn)生的呼吸抑制作用逆轉(zhuǎn)；逆轉(zhuǎn)不會(huì)立即出現(xiàn)，但看來(lái)能縮短作用的持續(xù)時(shí)間（Gal，1989）。呼吸刺激藥多沙普侖（doxapram）據(jù)報(bào)告可逆轉(zhuǎn)呼吸減弱，然而，更好的處理方法是使用機(jī)械通氣。如同其他鴉片類藥一樣，丁丙諾啡用于正在接受其他中樞神經(jīng)抑制要的病人和頭部外傷或呼吸疾病的病人時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎，除非已備有機(jī)械呼吸支持。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分該藥基本上沒(méi)有發(fā)音困難和致幻作用。該藥物被列為FDA妊娠分類C。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥物依賴傾向

為確定丁丙諾啡的藥物依賴傾向而進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，它的濫用傾向在動(dòng)物和人都是低的，可能比可待因或丙氧芬更低。有研究認(rèn)為丁丙諾啡不像阿片激動(dòng)劑，停止用藥后不產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀和稽延性癥狀，只出現(xiàn)中度的發(fā)展緩慢的戒斷癥狀。在對(duì)先前成癮者的研究中，丁丙諾啡單次或長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生典型的嗎啡樣效應(yīng)。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分長(zhǎng)期使用丁丙諾啡后所產(chǎn)生的戒斷癥狀，其嚴(yán)重程度低于嗎啡，而類似于可待因、丙氧芬、烯丙嗎啡（nalorphine）、噴他佐辛和布托啡諾。戒斷癥狀逐漸發(fā)生，14-15日時(shí)尚不到最大程度。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡可阻斷大劑量嗎啡的效應(yīng)約達(dá)30小時(shí)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，提示該鎮(zhèn)痛藥可能用于麻醉劑成癮的維持治療（Jasinski等，1978）。丁丙諾啡可抑制海洛因或其他鴉片類成癮者的自行用藥，但它對(duì)海洛因藥物依賴的維持治療是否有效，仍要進(jìn)一步的研究才能確定（Mello和Mendelson，1980；Kosten和Kleber，1988）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分美國(guó)的一項(xiàng)售后監(jiān)視研究，未發(fā)現(xiàn)其有藥物依賴和濫用（Harcus等，1979），但在西歐曾有舌下片（在美國(guó)尚無(wú)供應(yīng)）引起藥癮發(fā)作的記載。其成癮傾向在廣泛應(yīng)用后可更好地進(jìn)行評(píng)價(jià)。丁丙諾啡應(yīng)和其他鴉片類藥物一樣受到處方管理。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分來(lái)自生產(chǎn)廠家的材料認(rèn)為丁丙諾啡在嗎啡依賴動(dòng)物有催促戒斷反應(yīng)的作用。丁丙諾啡的這種催促戒斷性質(zhì)與給藥時(shí)間有關(guān)，當(dāng)末次用嗎啡4h內(nèi)給予丁丙諾啡，其發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗嗎啡的作用，猴出現(xiàn)戒斷反應(yīng)；若末次用嗎啡8h后或臨近出現(xiàn)戒斷癥狀時(shí)給丁丙諾啡，則丁丙諾啡表現(xiàn)為替代作用，抑制嗎啡的戒斷反應(yīng)。所以，臨床上從海洛因和低劑量美沙酮過(guò)渡到丁丙諾啡，對(duì)依賴者是安全的和容易接受的。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分丁丙諾啡被列為控制使用藥物調(diào)理的第V類。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥代動(dòng)力學(xué)丁丙諾啡肌肉注射后很快吸收。2-5分鐘后出現(xiàn)血漿濃度峰值，5分鐘后，濃度相同于靜脈注射。肌肉注射后，丁丙諾啡主要以不變形式從糞便排出（68%），少量以不變形式和去烷基衍化物相結(jié)合從尿排出（27%）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分舌下用藥時(shí)，吸收變化不定且延遲，血液中峰值大約3小時(shí)（范圍為90-360分鐘）出現(xiàn)，吸收于5小時(shí)內(nèi)基本完成。15-45分鐘內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)痛?？磥?lái)在血漿濃度和藥理作用之間并無(wú)直接關(guān)系。舌下用藥后的生物利用度約為50%，口服后約為16%。該藥高度結(jié)合于蛋白（約96%）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分來(lái)自生產(chǎn)廠家的材料指出丁丙諾啡是高親脂性的物質(zhì)，吸收后很容易分布到組織中。消除相非常緩慢。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.15min，生物利用度好（40%-90%）；舌下含化吸收較慢，Tman=200min，生物利用度為55%（15%-94%）?？诜掌陂g，腸和肝就對(duì)其進(jìn)行代謝，生物利用度很低，沒(méi)有應(yīng)用價(jià)值。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分舌下含化是方便有效的途徑，更適合于長(zhǎng)期維持治療。靜脈注射后，丁丙諾啡的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積為187.8±35.3L，血漿清除率為1275±88.9ml/min，清除半衰期接近5小時(shí)（Bullingham等，1983）。腎功能衰竭并不影響靜脈注射丁丙諾啡的動(dòng)力學(xué)（McQuay等，1986）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分劑量和制劑

該藥只推薦使用于無(wú)賴藥性、無(wú)身體依賴的病人。肌內(nèi)、靜脈內(nèi)（緩慢）：成人，0.3-0.6mg，需要時(shí)每6-8小時(shí)1次。13歲以下兒童的劑量尚未確定。Buprenex(NorwichEaton)溶液0.3mg/ml，每支1ml.本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分舌下用藥，口服：這類制劑在美國(guó)尚無(wú)商品供應(yīng)。成人慢性疼痛的常用舌下劑量為0.4mg，每日3次，相應(yīng)的口服劑量為1-2mg（McQuay等，1986）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分總之，丁丙諾啡具有激動(dòng)——拮抗活性，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度大，作用時(shí)間長(zhǎng)，呼吸抑制、便秘及其它副作用輕，依賴性潛力低；是臨床用于疼痛治療和阿片依賴脫毒治療的有效、安全的藥物。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分非阿片類鎮(zhèn)痛藥本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有解熱鎮(zhèn)痛且多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集的作用。但結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素不同，故亦稱為非甾體抗炎藥或非類固醇抗炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID）。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為：水楊酸類：阿司匹林乙酰苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近、保泰松、羥布宗、瑞培林芬那酸類：甲氯芬那酸，氯芬那酸芳基乙酸類：吲朵美辛、舒林酸、雙氯芬酸（扶他林、奧貝和英太青）、雙氯芬酸鈉-米索前列醇（即奧濕克（Arthrotec））芳基丙酸類：布洛芬（芬必得）、奈普生、萘丁美酮（瑞利芬）、酮洛芬其他類：吡羅昔康（炎痛喜康）、氯諾昔康、美洛昔康、羅非昔布、塞來(lái)昔布和尼美舒利。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分它們的鎮(zhèn)痛作用主要是周圍神經(jīng)性的，阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)的發(fā)生。NSAID作用于前列腺素合成酶，抑制前列腺素合成。但不抑制5-脂氧化酶，因之不影響白三烯的形成，但雙氯芬酸可能例外。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

適應(yīng)癥

可減輕頭痛、肌肉痛，關(guān)節(jié)痛和其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。這類藥通常不用于重度疼痛，但酮咯酸氨丁三醇(Ketorolactrcmethamine;Toradol)例外。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

不良反應(yīng)

前列腺素也參與維持正常的胃腸道功能和調(diào)節(jié)腎臟血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，并能影響腎小管離子和水交換。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)抑制前列腺素合成，而可用于治療疼痛和炎癥，但也因此有胃腸道、腎功能、心血管和血小板功能等方面的副作用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分所有的NSAID在一些易感病人可以導(dǎo)致程度不等的胃腸道潰瘍和功能紊亂(較多)和腎功能不全(較少)。NSAIDs的作用和副作用機(jī)制與抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶有關(guān)。環(huán)氧化酶有兩種同分異構(gòu)體：①環(huán)氧化酶-1（COX－1），存在于多種組織中，屬于結(jié)構(gòu)性酶，合成前列腺類物質(zhì)以維持機(jī)體的自身穩(wěn)定；②環(huán)氧化酶-2（COX－2），是誘導(dǎo)性的同分異構(gòu)體，主要在損傷或炎癥部位表達(dá)并合成介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱的前列腺素類物質(zhì)。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑如美洛?？档扰c傳統(tǒng)的NSAIDs的鎮(zhèn)痛抗炎性能相當(dāng)，但副作用較少。NSAID還有潛在的肝臟毒性，抑制血小板聚集作用。還可以延長(zhǎng)妊娠和分娩，增加母體分娩時(shí)出血和胎兒顱內(nèi)出血。胎兒發(fā)育遲緩與其抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放有關(guān)。但無(wú)致畸作用。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分藥物選擇要依不同制劑對(duì)每個(gè)具體病人的藥效和不良反應(yīng)而定。NSAID中最廣泛應(yīng)用的是阿斯匹林和醋氨酚。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分注意事項(xiàng)1、該類藥對(duì)創(chuàng)傷性及內(nèi)臟平滑肌痙攣性疼痛無(wú)效2、為減輕不良反應(yīng)，增加患者對(duì)藥物的耐受性，可采?。簯?yīng)用復(fù)方制劑或同時(shí)服抗酸藥或組胺H2受體拮抗劑：如同時(shí)服用米索前列醇，可直接或間接保護(hù)胃、十二指腸粘膜受損。應(yīng)用前體藥物，通過(guò)對(duì)原來(lái)藥物分子中的羥基等基因進(jìn)行醚化和酯化，增加脂溶性，便于藥物在體內(nèi)的貯存，可延長(zhǎng)藥效，也能降低不良反應(yīng)。改進(jìn)制藥工藝，如經(jīng)皮貼劑，外用涂搽劑等。3、開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑，如尼美舒利和美洛昔康。本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分常用NSAID藥物及成人用量

阿司匹林 650mg q4h水楊酸鈉 650mg q4h三水楊酸膽堿鎂 1-1.5g Bid醋氨酚對(duì)乙酰氨基酚 650mg q4h甲氯芬那酸鈉 50mg Q4-6h布洛芬 400mg q4-6h萘普生 250mg q6-8h酮洛芬 50mg q6-8h消炎痛 25mg q8h酮咯酸 15mg q6him舒林酸(奇諾力) 200mg q12h雙氯芬酸（扶他林、英太青） 25-50mg q8-12h美洛?？?莫比可) 7.5-15mg qd尼美舒利 100mg q12h本文檔共82頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)11點(diǎn)4分

阿司匹林Aspirin治療頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和來(lái)自其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。對(duì)內(nèi)臟痛效果差?？梢杂糜谔弁春凸寝D(zhuǎn)移疼痛，此時(shí)可和麻醉鎮(zhèn)痛藥合用。阿司匹林賴氨酸aspinin-DL-lysine（賴氨匹林）作用同阿司匹林，易溶于水，可供