細(xì)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)更新詳解演示文稿

細(xì)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)更新詳解演示文稿本文檔共54頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分優(yōu)選細(xì)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)更新本文檔共54頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程信號分子（配體）受體第二信使效應(yīng)蛋白（例如蛋白激酶）細(xì)胞效應(yīng)本文檔共54頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Cellsignaltransductionpathway)的基本組成①胞外信號分子，即第一信使；②細(xì)胞表面以及細(xì)胞內(nèi)部的受體；③細(xì)胞內(nèi)信號分子，也稱第二信使；④蛋白質(zhì)激酶變化及其所引發(fā)的細(xì)胞行為的改變。

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信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是生物醫(yī)學(xué)的前沿研究領(lǐng)域諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2004年發(fā)現(xiàn)氣味感受器-嗅覺受體2000年發(fā)現(xiàn)人類腦神經(jīng)細(xì)胞間信號的相互傳遞1999年發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞運(yùn)輸和定位的內(nèi)在信號蛋白質(zhì)1998年一氧化氮在心血管系統(tǒng)中作為信號分子1994年發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)信息的作用1992年發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)可逆磷酸化作用，酪氨酸蛋白激酶與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1971年發(fā)現(xiàn)激素的作用機(jī)理，cAMP第二信使學(xué)說諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)2012G蛋白偶聯(lián)受體研究

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主要內(nèi)容第一節(jié)、細(xì)胞外信號第五節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)第二節(jié)、受體第三節(jié)、胞內(nèi)（第二）信使第四節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶本文檔共54頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

第一節(jié)細(xì)胞外信號本文檔共54頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

通常將細(xì)胞所接受的信號稱為配體（ligand）。

物理信號：光、熱、聲音、機(jī)械應(yīng)力、電流等

化學(xué)信號：最廣泛，統(tǒng)稱為第一信使（firstmessenger），包括：短肽、蛋白質(zhì)、乙酰膽堿、氨基酸、核苷酸、脂類和膽固醇衍生物以及氣體分子（NO、CO）等。細(xì)胞外信號(配體)本文檔共54頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分化學(xué)信號分子根據(jù)作用方式與作用距離分為：內(nèi)分泌旁分泌旁分泌、自分泌如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等特點(diǎn)：距離遠(yuǎn)、范圍大、作用持久如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等特點(diǎn)：起效快、范圍小、持續(xù)時(shí)間短如：生長因子、細(xì)胞因子、前列腺素、一氧化氮等特點(diǎn)：起效快、范圍小、持續(xù)時(shí)間短本文檔共54頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分細(xì)胞外信號分子作用舉例本文檔共54頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分第二節(jié)受體一、受體的概念與分類

（一）膜受體

（二）胞內(nèi)受體二、受體作用的特點(diǎn)三、受體異常與疾病本文檔共54頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分受體：存在于細(xì)胞膜表面或胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)，能特異性識別并結(jié)合胞外信號分子（配體），將胞外信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)，并對細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能產(chǎn)生影響。一、分類：膜受體：穿膜糖蛋白，含細(xì)胞外域、跨膜域、胞內(nèi)域。胞內(nèi)受體：存在于胞質(zhì)或核內(nèi)，是DNA結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)。本文檔共54頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分（一）膜受體分類：本文檔共54頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分Ⅰ型：每個(gè)亞基均為4次跨膜蛋白；通過胞外區(qū)與配體結(jié)合；代表成員為煙堿型乙酰膽堿受體，分布于神經(jīng)肌肉接頭處。1、離子通道型受體受體由多個(gè)亞基組成，既能結(jié)合配體，又是離子通道。當(dāng)與配體結(jié)合后，離子通道迅速打開?？梢苑譃棰?、Ⅱ、Ⅲ型。本文檔共54頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分Ⅱ型：每個(gè)亞基均為6次跨膜蛋白；通過跨膜區(qū)與配體結(jié)合；代表成員為光受體、嗅神經(jīng)受體。Ⅲ型：每個(gè)亞基均為6次跨膜蛋白；通過跨膜區(qū)與配體結(jié)合；代表成員為肌漿網(wǎng)膜上的鈣離子通道。離子通道型受體本文檔共54頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

2、G蛋白偶聯(lián)受體N末端有多個(gè)糖基化位點(diǎn)C末端有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)

代表成員：M-乙酰膽堿受體、視紫紅質(zhì)受體、α2和β腎上腺素受體等。

結(jié)構(gòu)：一條多肽鏈構(gòu)成的7次跨膜糖蛋白，含胞外區(qū)、胞膜區(qū)(7個(gè)α螺旋、細(xì)胞內(nèi)環(huán))、胞內(nèi)區(qū)。本文檔共54頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分本文檔共54頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分G蛋白通過其自身構(gòu)象變化激活下游效應(yīng)蛋白。

本文檔共54頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分激活Ca2+通道抑制Na+通道本文檔共54頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分腎上腺素通過G蛋白偶聯(lián)受體作用于細(xì)胞(應(yīng)激反應(yīng))

本文檔共54頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分G蛋白及G蛋白偶聯(lián)受體的研究分別獲得諾貝爾獎(jiǎng)1994年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予“G蛋白及其在細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)信息的作用”研究。AlfredG.GilmanMartinRodbell2012年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予“G蛋白偶聯(lián)受體”研究。本文檔共54頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分3、激酶型受體胞外區(qū)：N端與配體（多為生長因子）結(jié)合跨膜區(qū)：疏水α螺旋胞內(nèi)區(qū)：酪氨酸激酶功能區(qū)、SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)酪氨酸蛋白激酶型受體：結(jié)構(gòu)：由一條多肽鏈構(gòu)成的單次跨膜糖蛋白既是受體，又是激酶。本文檔共54頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分酪氨酸激酶受體家族該類受體的配體主要為各種生長因子、分化因子，如表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素等，因此這類受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞生長與分化中起重要作用。本文檔共54頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分酪氨酸激酶型受體的活化過程配體與受體結(jié)合受體構(gòu)象改變受體胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基被磷酸化受體胞內(nèi)區(qū)形成SH2結(jié)合位點(diǎn)胞內(nèi)區(qū)與具有SH2結(jié)構(gòu)域的靶蛋白結(jié)合，使其磷酸化從配體-受體結(jié)合到引起細(xì)胞效應(yīng)需數(shù)分鐘時(shí)間。本文檔共54頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

細(xì)胞因子受體絲/蘇氨酸激酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體腫瘤壞死因子受體Hedgehog受體Notch受體其他單次跨膜受體本文檔共54頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分分為胞漿受體與核受體兩類。（二）胞內(nèi)受體1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：400-1000個(gè)氨基酸組成的單體蛋白。配體結(jié)合區(qū)（C端），DNA結(jié)合區(qū)（鋅指結(jié)構(gòu)），

轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（N端）本文檔共54頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分本文檔共54頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分本文檔共54頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分受體與特定配體結(jié)合（特異性），但一個(gè)配體可以與幾種受體結(jié)合。配體具備強(qiáng)的親和力（效率高）受體-配體結(jié)合顯示可飽和性（可控性）受體-配體結(jié)合具有可逆性（可調(diào)節(jié)）受體-配體的結(jié)合可通過磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)二、受體作用的特點(diǎn)本文檔共54頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分三、受體異常與疾病如肥胖降低胰島素受體功能，引起糖尿病。本文檔共54頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分三、受體異常與疾病4.酪氨酸蛋白激酶型受體高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。

HER2（人類表皮生長因子受體2）在某些乳腺癌組織過表達(dá)。

阻斷HER2受體可阻礙其自身磷酸化與二聚體形成及下游信號通路，從而抑制細(xì)胞增殖。

HER2拮抗劑-赫賽汀適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本文檔共54頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

FDA批準(zhǔn)的用于癌癥治療的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼本文檔共54頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使一、cAMP信使體系二、cGMP信使體系三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使體系四、鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系本文檔共54頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分細(xì)胞內(nèi)信使(Secondmessenger)本文檔共54頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分一、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）

——最早闡明的第二信使分子活化的G蛋白激活位于細(xì)胞膜胞質(zhì)側(cè)的腺苷酸環(huán)化酶（AC），后者催化ATP水解脫去一分子焦磷酸，產(chǎn)生cAMP。1.cAMP的產(chǎn)生：本文檔共54頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分2.cAMP的作用：激活蛋白激酶A（PKA）PKA是依賴于cAMP的蛋白激酶，由2個(gè)調(diào)節(jié)亞基和2個(gè)催化亞基組成。當(dāng)每個(gè)調(diào)節(jié)亞基結(jié)合了2分子cAMP，則催化亞基以單體形式游離出來，并具備激酶活性，通過使效應(yīng)蛋白的特定絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，激活效應(yīng)蛋白。本文檔共54頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分cAMP介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路本文檔共54頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer“cAMP通過PKA與可逆性蛋白磷酸化調(diào)節(jié)細(xì)胞功能”

獲得1992年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。本文檔共54頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分二、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）由鳥苷酸環(huán)化酶（GC）催化水解GTP形成。GC在細(xì)胞內(nèi)有兩種：膜結(jié)合型GC：結(jié)構(gòu)類似于單次跨膜受體，由胞外配體激活（如神經(jīng)肽類物質(zhì)）；胞漿可溶型GC：被NO、CO激活。本文檔共54頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分兩種鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的對比本文檔共54頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分獲得1998年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)cGMP的作用：（脊椎動(dòng)物視桿細(xì)胞）本文檔共54頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分（4,5-二磷酸酯酰肌醇）三、本文檔共54頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分本文檔共54頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分四、Ca2+/鈣調(diào)蛋白信使體系

鈣離子的信號作用是通過其濃度的升高或降低來實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外，當(dāng)細(xì)胞受到特異性信號刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)）或質(zhì)膜上的鈣通道開放，使胞內(nèi)鈣離子濃度瞬間升高，由此產(chǎn)生鈣信號。本文檔共54頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分鈣離子需要與靶蛋白或靶酶結(jié)合才能傳遞信息。鈣調(diào)蛋白（CaM）是其中一種可與鈣離子結(jié)合的蛋白質(zhì)。本文檔共54頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分Ca2+的信號效應(yīng)：本文檔共54頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與激酶一、蛋白激酶

（一）酪氨酸激酶

（二）絲氨酸/蘇氨酸激酶

（三）蛋白激酶與磷酸酶

（四）蛋白激酶所產(chǎn)生的級聯(lián)效應(yīng)

（五）蛋白激酶與疾病二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)本文檔共54頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

一、蛋白激酶（Proteinkinase）蛋白激酶將ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的特定氨基酸殘基上，使底物磷酸化，這是胞外信號引起細(xì)胞效應(yīng)的一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)其作用底物的氨基酸殘基特異性，可將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白激酶分為兩類：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶；蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶。CellSignalTransduction本文檔共54頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分(一)酪氨酸激酶蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）：是一類激活后可催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的激酶，是蛋白激酶家族中最重要的成員之一，對細(xì)胞生長、增殖和分化等過程起重要的調(diào)節(jié)作用。CellSignalTransduction位于細(xì)胞膜上的受體型PTK：與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化，激酶活性被激活（酪氨酸激酶型受體）。位于胞質(zhì)中非受體型PTK：有9個(gè)亞族，JAK是其中一個(gè)主要的PTK亞族，能與非催化型受體偶聯(lián)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。本文檔共54頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分

干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制CellSignalTransduction本文檔共54頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期日\22點(diǎn)12分(二)絲氨酸/蘇氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threoninekinases，STK）：通過變構(gòu)（構(gòu)象改變）而