在臨床試驗過程中如何解讀臨床試驗方案

CRC課堂：在臨床試驗過程中如何解讀臨床試驗方案CRC角色和職責CR（臨床研究協(xié)調(diào)員）是經(jīng)主要研究者授權(quán)，根法規(guī)、GCP和方案要求在臨床試驗中協(xié)助研究者進行非醫(yī)學判斷的相關(guān)事務(wù)性工作的人員CRC作為臨床試驗的參與者、調(diào)者，是接各部門的紐帶，將各位研究者工作人員及相關(guān)部門緊密地聯(lián)系起來共同完成臨床試驗。CRC的工作范圍涉及到臨床試驗的各個方面，深入理解方案的醫(yī)學設(shè)計，參與方案的評估，也是CRC的職責，包括以下幾點：方案整體把握：確定方案的目的和設(shè)計，審核和評估方案的清晰度、完整性，保護受試者安全和利益?？尚行栽u估：試驗前評估方案的可行性，受試人群的實際存在性。評估方案是否符合科學性、倫理性。細節(jié)把控入排標準嚴格把控防止或阻止方案偏離，及時發(fā)現(xiàn)、追蹤、報告、記錄不良事件。2臨床試驗方案設(shè)計臨床試驗方案是臨床試驗的靈魂，為試驗的實施提供了依據(jù)、方和標準，是藥品進行有效性和安全性評估的主要文件，接決定臨床試驗方案的質(zhì)量和整體進度。臨床試驗分期與分類按照研發(fā)階段分為I期、II期、III期和IV期，按照研究目的分為臨床藥理研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。I期臨床藥理研究：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，為II期臨床試驗確定探索性劑量范圍，研究安全耐受劑量和藥代動力學，參與試驗人數(shù)不少于20~30例。II期探索性臨床試驗：治療作用初步評價階段，目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期確證性臨床試驗：通過較大樣本量的隨機對照試驗，進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。IV期上市后研究：新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)。藥物系列研究的一個首要邏輯是先前研究的結(jié)果應(yīng)影響后續(xù)研究的計劃。每一個階段的臨床試驗，目的是為了知道下一個臨床試驗所要做的內(nèi)容，提供數(shù)據(jù)支持。每一個產(chǎn)品背景不同，臨床試驗分期與類型存在差異。研究計劃應(yīng)經(jīng)常隨著研究結(jié)果而作適當?shù)母淖?。療效評估療效觀測指標應(yīng)該盡量選擇量化重復(fù)性高觀測方法明確具體的指標。通過療效評估指標，可快速掌握臨床試驗方案的靈魂和要素，療效評估指標可分為主要療效指標和次要療效指標。主要療效反映試驗藥物的作用靶點和治療特點需針對試驗的主要目的制定。主要療效指標，特別作為主要療效指標的替代指標可能隨著醫(yī)學認識發(fā)展和科學的進步會有變化如腫瘤藥物臨床試驗終點早期多使用客觀緩解率（ORR）為替代指標，現(xiàn)在更多的直接使用總生存率的終點指標。又比如說，現(xiàn)行糖尿病的治療藥物指標明確規(guī)定糖尿病的治療藥物，主要終點指標只能是糖化血紅蛋白（Hb1AC）。因此主要療效評估指標要根據(jù)實際情況制定次要療效指標對主要療效指標起支持輔助作用。治療方案治療方案中包括用藥時間、用藥劑量、用藥周期、劑量調(diào)整標準、樣品存放等。臨床試驗方案設(shè)計會以流程圖方式體現(xiàn)出來因此流程圖作為是整個方案的核心，也是研究者通常操作時候最關(guān)注的內(nèi)容?？v列按實際操作順序排好橫列是檢查周期和時間點備注中要明確每個標注信息的含義，提示操作者時間點和檢測內(nèi)容，簡明扼要。一個完美的流程圖可以不用查找方案即可完成操作。如何解讀試驗方案臨床試驗首先是一個醫(yī)學行為，醫(yī)判斷貫穿項目執(zhí)行的始終，而定一個臨床試驗項目成功與否，與究設(shè)計的科學性、嚴謹性、可作性分不開。臨試驗設(shè)計涉及內(nèi)容十分寬，要有臨床醫(yī)學，理學，毒理學，數(shù)據(jù)統(tǒng)計等多學科背景。而對于CRC而言，在項目執(zhí)行的效率和質(zhì)量方面成為owne，始帶著思考去工作，深理解方案設(shè)計的醫(yī)學邏輯和理念，才會更好協(xié)助研究者分析和解決問題。時嵐老師重點從以下幾點解答CRC在工作中遇到的方案解讀方面的疑惑：目標人群臨床試驗方案中，對于受試者的篩選和入組都有嚴格的規(guī)定或條件限制合適的入選和排除標準可確保試驗藥物用在正確的受試者群體上，以反應(yīng)藥物的作用。入選和排除標準不僅關(guān)系到療效和安全性的檢測，還關(guān)系到受試者的招募速度。CRC需要逐條理解入選和排除標準例如方案中寫明確排除無法控制的高血壓II級以上患者，就要明確無法控制的高血壓II級的定義。CRC要學會找出每個臨床試驗方案中入選或排除標準的共同點，知情同意書、避孕、年齡、體重、腫瘤分期等，通過舉一反三快速掌握入選和排除標準。若患者發(fā)生不良事件依從性差影響療效和判別或不符合入選標準而誤納入，根據(jù)臨床試驗方案要求，是需要退出本次臨床試驗的。例如：方案中明確寫入組年齡≤65歲，但是目前有一位66歲的病人，一定需要退出嗎？建議，若入組年齡這樣的標準對疾病無多大影響，對主要療效也無多大影響CRC在工作過程中雖要嚴格遵守臨床試驗方案，但也要學會靈活把握。不良事件臨床安全性評估主要內(nèi)容是不良事件的出現(xiàn)觀察患者服藥后生命體征（體溫、心率、血壓、呼吸）變化，并對患者進行常規(guī)、特殊檢查（根據(jù)藥物作用特性安排），以不良事件發(fā)生率作為安全性的主要指標。不良事件與試驗藥物因果關(guān)系的判定嚴重不良事件的上報程序與處理措施，在臨床試驗中十分重要，處理不當會給受試者帶來風險。每個研究中心的研究者描述不良事件的名稱存在差異，例如同樣是腹部不適，有些研究者會寫腹痛有些會寫為腹脹CRC要拓寬知識面，帶著思考去工作，遇到不懂的問題及時查找資料或詢問研究者，才會更好協(xié)助研究者分析和解決問題。方案違背和方案偏離方案違背是指偏離研究方案，以至于影響受試者的權(quán)利、健康等或影像研究數(shù)據(jù)的完整性、準確性和可靠性。方案偏離是指偏離研究方案，但并未造成嚴重后果，例如因節(jié)假日原因造成的訪視超窗。對于方案偏離和方案違背，CRC需要做好記錄，告知研究者以做出相應(yīng)的處理措施，同時與患者及時溝通，臨床試驗需要每一個參與人的配合，這樣才能使方案違背和偏離在第一時間得以糾正或解決。最后給大家分享了幾個快速理解方案的方法與建議其中最好的方法就是通過自己對于方案的歸納總結(jié)，繪制出便于自己查閱和理解的圖表，并寫上備注幫助理解記憶另外方案不是獨立存在的可以結(jié)合方案，有針對性地關(guān)聯(lián)閱讀CRF、ICF、SOP等，不僅對臨床試驗的整體設(shè)計有了了解，也加深了對試驗方案的理解?？偨Y(jié)：以勤為本，以學為路藥物臨床試驗方案的撰寫不是一個簡單的過程設(shè)計時的每一個步驟都要充分考慮方案的專業(yè)性、可操作性及試驗完成后統(tǒng)計分析的需要。方案撰寫