第二章基因組學

基因組：細胞或生物體全部的遺傳物質(zhì)基因組學：研究基因組的結構與功能。結構基因組學：以全部基因組測序為目標，研究基因、基因組結構、基因作圖和基因定位。功能基因組學：以基因功能鑒定為目標，研究不同序列結構的功能、基因的相互作用，基因表達及調(diào)控。本文檔共31頁；當前第1頁；編輯于星期六\10點44分一、人類基因組的特點人類基因組包含30億個堿基對.人類基因組含3-3.5萬個基因.基因的編碼序列僅占全基因組序列的3%.存在多基因家族和超基因家族現(xiàn)象。存在假基因現(xiàn)象。50%DNA序列為重復序列。重復序列包括高度重復序列(重復106)和中度重復序列(重復10-105,占人類總基因35%)。衛(wèi)星DNA和反向重復序列屬高度重復序列。7.重復序列具有多態(tài)性。本文檔共31頁；當前第2頁；編輯于星期六\10點44分C值

基因組的大小通常以一個基因組中的DNA含量表示，稱為生物體的C值；不同物種的C值差別很大；C值和進化復雜性之間沒有嚴格的對應關系，稱C值悖理。本文檔共31頁；當前第3頁；編輯于星期六\10點44分HGP于1990年正式啟動，其主要目標有：識別人類DNA中所有基因；測定組成人類DNA的30億堿基對的序列；將這些信息儲存到數(shù)據(jù)庫中；開發(fā)出有關數(shù)據(jù)分析工具二、人類基因組計劃

（HumanGenomeProject，HGP)本文檔共31頁；當前第4頁；編輯于星期六\10點44分人類基因組計劃最終目的是測定基因組的全部序列，弄清整個基因組的結構、功能及其表達產(chǎn)物，徹底了解人類生命活動本質(zhì)。本文檔共31頁；當前第5頁；編輯于星期六\10點44分人類染色體本文檔共31頁；當前第6頁；編輯于星期六\10點44分為什么選擇人類的基因組進行研究？

人類是在“進化”歷程上最高級的生物認識自身掌握生老病死規(guī)律疾病的診斷和治療了解生命的起源在人類基因組計劃中，包括對五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母、線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。本文檔共31頁；當前第7頁；編輯于星期六\10點44分HGP的主要任務遺傳圖譜物理圖譜序列圖譜轉錄圖譜本文檔共31頁；當前第8頁；編輯于星期六\10點44分HGP的誕生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美國能源部的委托，主持召開了一個小型會議，討論DNA重組技術的發(fā)展及測定人類整個基因組的DNA序列的意義。1985年6月，在美國加州舉行了一次會議，美國能源部提出了“人類基因組計劃”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州討論了這一計劃的可行性。隨后美國能源部宣布實施這一草案。1987年初，美國能源部與國家醫(yī)學研究院（NIH）為“人類基因組計劃”下?lián)芰藛咏?jīng)費約550萬美元，1987年總額近1.66億美元。同時，美國開始籌建人類基因組計劃實驗室。1989年美國成立“國家人類基因組研究中心”。諾貝爾獎金獲得者J.Waston出任第一任主任。1990年，歷經(jīng)5年辯論之后，美國國會批準美國的“人類基因組計劃”于10月1日正式啟動。美國的人類基因組計劃總體規(guī)劃是：擬在15年內(nèi)至少投入30億美元，進行對人類全基因組的分析。本文檔共31頁；當前第9頁；編輯于星期六\10點44分美國：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻率為54％。英國：SANGER一家研究中心，貢獻率為33％。日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻率為7％。法國：GENOSCOPE研究中心，貢獻率為2.8％。德國：IMB等3家研究中心，貢獻率為2.2％。中國：北京華大研究中心、國家南北方基因研究中心等三家，貢獻率為1％。6國科學家組成的國家人類基因組中心主要研究比例本文檔共31頁；當前第10頁；編輯于星期六\10點44分二OOO年六月二十六日克林頓宣布人類基因草圖繪制完成本文檔共31頁；當前第11頁；編輯于星期六\10點44分基因數(shù)量少得驚人,只3.5萬個.人類基因組中存在“熱點”和大片“荒漠”.三分之一為“垃圾”DNA.男性基因突變比例更高.HGP對人類基因組研究結論:本文檔共31頁；當前第12頁；編輯于星期六\10點44分“人類基因組計劃”大規(guī)模測定ＤＮＡ序列工作的完成，宣告“后基因組時代”的開始，功能基因組學和蛋白質(zhì)組學研究成為新的生命科學前沿，HGP的劃時代意義本文檔共31頁；當前第13頁；編輯于星期六\10點44分三、單核苷酸多態(tài)性（SNP）及Hapmap本文檔共31頁；當前第14頁；編輯于星期六\10點44分ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeThepositionoftheSNPisindicatedbythebox.Individual1isheterozygous,whileindividuals2and3arehomozygous.Individual1Individual2Individual3SNPSinglenucleotidepolymorphism(SNP)在基因組中，不同個體的DNA序列上的單個堿基的差異被稱作單核苷酸多態(tài)性本文檔共31頁；當前第15頁；編輯于星期六\10點44分1.SNP概念：是指基因組序列中的單核苷酸（A,T,C或G）改變時發(fā)生的DNA序列多態(tài)性。人類基因組平均每100-1000堿基就有一個SNP。個體之間單核苷酸的差異在群體中的頻率>1%。人類基因組中總共約1000萬個，構成了人類遺傳多樣性的90%。本文檔共31頁；當前第16頁；編輯于星期六\10點44分SNPs的分類從等位基因個數(shù)上分二態(tài)SNP多態(tài)SNP從基因功能角度分編碼區(qū)SNP（cSNP）同義(synonymous)SNP非同義(non-synonymous)SNP非編碼區(qū)SNP本文檔共31頁；當前第17頁；編輯于星期六\10點44分SNP的頻率參數(shù)MAFMinorAlleleFrequency少數(shù)等位基因頻率常見位點MAF>0.1Heterozygosity雜合度Heterozygosity=2MAF(1-MAF)本文檔共31頁；當前第18頁；編輯于星期六\10點44分SNP的來源SNPs來源于家系歷史上的點突變的積累。 AAAA AATA CAAAAATA AATA CAAA CAAAAGTA AATA CAAG

CAAA本文檔共31頁；當前第19頁；編輯于星期六\10點44分2.SNP的功能本文檔共31頁；當前第20頁；編輯于星期六\10點44分SNP的遺傳很穩(wěn)定--每一代之間不會有太大變化。3.SNP的特點本文檔共31頁；當前第21頁；編輯于星期六\10點44分4.SNP研究方法考慮因素：準確度；通量時間花費。。。。RFLP測序Taqman芯片。。。本文檔共31頁；當前第22頁；編輯于星期六\10點44分本文檔共31頁；當前第23頁；編輯于星期六\10點44分5.SNP數(shù)據(jù)庫本文檔共31頁；當前第24頁；編輯于星期六\10點44分25of25SNPsinEnsemblGeneSNPViewSNPallelesTranscriptInterProdomains本文檔共31頁；當前第25頁；編輯于星期六\10點44分6.HapMapHapMap是HaplotypeMap的簡稱，Haplo意為單一，在基因組中專指來自父母的一對染色體中的一條。Haplotype就是單條染色體中的一段，譯作單體型(有人譯作單倍型)，是描述遺傳差異的一種主要方式。本文檔共31頁；當前第26頁；編輯于星期六\10點44分HapMap計劃建立了人類全基因組遺傳多態(tài)圖譜；依據(jù)這張圖譜我們可以進一步研究基因組的結構特點以及SNP位點在人群間的分布情況，為群體遺傳學的研究提供數(shù)據(jù)，為遺傳性疾病致病基因在基因組上的定位提供高密度的SNP位點。本文檔共31頁；當前第27頁；編輯于星期六\10點44分HapMap的構建分為三個步驟：（a）在多個個體的DNA樣品中鑒定單核苷酸多態(tài)性（SNPs）；（b）將群體中頻率大于1%的那些共同遺傳的相鄰SNPs組合成單體型；（c）在單體型中找出用于識別這些單體型的標簽SNPs。通過對圖中的三個標簽SNPs進行基因分型，可以確定每個個體擁有哪一個單體型。本文檔共31頁；當前第28頁；編輯于星期六\10點44分國際單體型圖譜項目已經(jīng)從來自數(shù)個不同人群測出超過百萬個單核苷酸多態(tài)性。這次將初步工作的公布象征著單體型圖譜工作的一個重大里程碑。項目旨在建立一個幫助研究者發(fā)現(xiàn)人類疾病及其對藥物反應相關基因的公眾資源。本文檔共31頁；當前第29頁；編輯于星期六\10點44分大多數(shù)染色體區(qū)域只