藥物制劑設(shè)計詳解演示文稿

藥物制劑設(shè)計詳解演示文稿本文檔共42頁；當前第1頁；編輯于星期一\2點20分1（優(yōu)選）藥物制劑設(shè)計本文檔共42頁；當前第2頁；編輯于星期一\2點20分2第一節(jié)概述藥物制劑設(shè)計的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。選擇合適的輔料、制備工藝，篩選制劑的最佳處方和工藝條件，確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。本文檔共42頁；當前第3頁；編輯于星期一\2點20分3藥物制劑設(shè)計包括以下內(nèi)容：處方前研究工作：對藥物的理化性質(zhì)、藥理學、藥動學等有一個全面認識。選擇合適的劑型：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要確定給藥途徑和劑型。選擇合適的輔料或添加劑。優(yōu)化處方和制備工藝。本文檔共42頁；當前第4頁；編輯于星期一\2點20分4第二節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)給藥途徑和劑型的確定制劑設(shè)計的基本原則制劑的劑型與藥物吸收制劑的評價和生物利用度本文檔共42頁；當前第5頁；編輯于星期一\2點20分5一

給藥途徑和劑型的確定（一）臨床用藥的目的及給藥途徑和劑型的確定

疾病的種類和特點不同的給藥途徑不同的用藥部位對吸收快慢要求的不同對制劑有不同的要求本文檔共42頁；當前第6頁；編輯于星期一\2點20分61口服給藥的要求：胃腸道吸收良好：即良好的崩解、分散、溶出性能和吸收避免對胃腸道刺激克服首過效應(yīng)具有良好的外部特征：如芳香氣味、味覺、大小及給藥方法。適于特殊人群：老人和兒童常有吞咽困難，選擇液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。本文檔共42頁；當前第7頁；編輯于星期一\2點20分72注射給藥的要求根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求選用溶液型、混懸型、乳劑。無菌、無熱原，刺激性小。需長期注射給藥時可采用緩釋注射劑。對溶液中不穩(wěn)定的藥物制成凍干粉針或無菌粉末。本文檔共42頁；當前第8頁；編輯于星期一\2點20分8皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時無明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3.皮膚或粘膜部位給藥本文檔共42頁；當前第9頁；編輯于星期一\2點20分9（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和

劑型的確定藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進行藥物制劑設(shè)計時，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。找出制劑研發(fā)的重點選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝本文檔共42頁；當前第10頁；編輯于星期一\2點20分10對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。1.溶解度本文檔共42頁；當前第11頁；編輯于星期一\2點20分11外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進行劑型設(shè)計時，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少分解。2.穩(wěn)定性本文檔共42頁；當前第12頁；編輯于星期一\2點20分12二、制劑設(shè)計的基本原則良好的制劑設(shè)計應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢。藥物制劑設(shè)計的基本原則主要包括以下方面：本文檔共42頁；當前第13頁；編輯于星期一\2點20分13藥物制劑設(shè)計的基本原則主要包括以下方面：安全性：藥物制劑的設(shè)計應(yīng)提高藥物治療的安全性，降低刺激性和毒副作用。有效性：藥物的有效性不僅與給藥途徑有關(guān)，也與劑型和劑量有關(guān)?？煽匦裕后w現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重復(fù)性。穩(wěn)定性：包括物理、化學和生物學穩(wěn)定性。順應(yīng)性：指病人與醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度。本文檔共42頁；當前第14頁；編輯于星期一\2點20分14藥物的吸收程度和速度是決定藥理作用強弱快慢的主要因素之一。藥物的吸收除受生理因素的影響外，還跟劑型的因素有非常重要的關(guān)系。不同劑型在體內(nèi)的過程不同，吸收程度與速度也不同。三制劑的劑型與藥物吸收本文檔共42頁；當前第15頁；編輯于星期一\2點20分15（一）固體制劑與藥物吸收：固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)。藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進而影響藥物的吸收。本文檔共42頁；當前第16頁；編輯于星期一\2點20分16同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。本文檔共42頁；當前第17頁；編輯于星期一\2點20分17（二）液體制劑與藥物吸收溶液型制劑沒有溶出過程，吸收較快混懸型與乳劑存在溶出過程，粒子越小，溶出越快，吸收也越快。液體制劑的黏度影響藥物吸收。眼用制劑則黏度增高，吸收增多。本文檔共42頁；當前第18頁；編輯于星期一\2點20分18（三）皮膚、粘膜給藥制劑與吸收。藥物通過生物膜的被動擴散與藥物的脂溶性有密切聯(lián)系。分子量大，擴散阻力大，擴散速率慢，>1000,考慮加促透劑不同粘膜吸收速率不一樣。本文檔共42頁；當前第19頁；編輯于星期一\2點20分19四、制劑的評價與生物利用度對制劑評價的目的在于其應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。1.毒理學評價包括急、慢毒性，有時還要進行致畸、致突變等試驗。對于局部用藥的制劑必須進行刺激性試驗，對于全身用藥的大輸液，除進行刺激性試驗外，還要進行過敏試驗、溶血試驗及熱原檢查。本文檔共42頁；當前第20頁；編輯于星期一\2點20分202.藥效學評價根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進行相應(yīng)的藥理學評價，以證明該制劑有效。臨床前研究要求在動物體內(nèi)進行，已上市的原料藥可用資料代替。本文檔共42頁；當前第21頁；編輯于星期一\2點20分213.藥物動力學與生物利用度藥代動力學與生物利用度研究是藥物制劑評價的一個重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進行臨床實驗，但要求進行新制劑與參比制劑之間的生物等效性試驗。對于控緩釋制劑，藥典規(guī)定應(yīng)在臨床前進行動物體內(nèi)與普通制劑單次和多次給藥的比較。本文檔共42頁；當前第22頁；編輯于星期一\2點20分22第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計前工作一個藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學及分析方法研究；③處方前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報工作。其中處方前工作在整個研制過程中占有重要地位。一、任務(wù)和要求本文檔共42頁；當前第23頁；編輯于星期一\2點20分23處方前工作的主要任務(wù)：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測定其動力學特征；③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測定新藥物與普通輔料間的相互作用。本文檔共42頁；當前第24頁；編輯于星期一\2點20分24二、文獻檢索1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫等。2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中國生物科技期刊庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CPA等3、期刊檢索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,

IPA,CA,中國藥學文摘、國內(nèi)藥學期刊雜志等。4、書刊檢索：5、工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、專利檢索：本文檔共42頁；當前第25頁；編輯于星期一\2點20分25（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學性質(zhì)三、藥物理化性質(zhì)測定本文檔共42頁；當前第26頁；編輯于星期一\2點20分26不論何種途徑給藥，藥物必須處于溶解狀態(tài)才能吸收。溶解度決定藥物能否制成注射劑或液體制劑。解離常數(shù)對藥物的溶解性和吸收十分重要，因為大多數(shù)藥物是有機的弱酸或弱堿，在不同的pH下溶解度不同，溶解后存在的形式也不同。pKa可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽提高制劑穩(wěn)定性。

（一）溶解度和pKa本文檔共42頁；當前第27頁；編輯于星期一\2點20分27藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性藥物

pH=pKa+log[A-]/[HA]

弱堿性藥物

pH=pKa+log[B]/[BH+]

本文檔共42頁；當前第28頁；編輯于星期一\2點20分28pKa和溶解度的測定:pKa通常用酸堿滴定法。溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/LHCl以及pH7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。本文檔共42頁；當前第29頁；編輯于星期一\2點20分29（二）分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學研究中主要用于預(yù)見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度本文檔共42頁；當前第30頁；編輯于星期一\2點20分30分配系數(shù)的測定：用V2ml有機溶劑提取V1ml的藥物飽和溶液，測得平衡時V2的濃度為C2，水相中剩余藥量M=C1V1-C2V2，則：P=C2V2/M如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。辛醇是用的最多有機溶劑。測定方法或溶劑不同，P值差別很大。本文檔共42頁；當前第31頁；編輯于星期一\2點20分31（三）熔點和多晶型多晶型（polymorphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學穩(wěn)定性等。本文檔共42頁；當前第32頁；編輯于星期一\2點20分32具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時間。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。本文檔共42頁；當前第33頁；編輯于星期一\2點20分33（四）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的濕度的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。

本文檔共42頁；當前第34頁；編輯于星期一\2點20分34（五）粉體學性質(zhì)藥物的粉體學性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。粉體學性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。本文檔共42頁；當前第35頁；編輯于星期一\2點20分35（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學參數(shù)藥物制劑的劑型因素可影響藥物的吸收和藥效。藥動學研究主要測定藥動學參數(shù)，針對藥物體內(nèi)的代謝特性，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，設(shè)計合適的給藥途徑和劑型。新劑型、新制劑的設(shè)計過程中，都必須進行生物利用度和體內(nèi)動力學研究，以保證用藥的安全性和有效性。本文檔共42頁；當前第36頁；編輯于星期一\2點20分36四、穩(wěn)定性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計本文檔共42頁；當前第37頁；編輯于星期一\2點20分37具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對于液體藥物制劑，可采用加速試驗法進行動力學研究；光敏性藥物可放置在強光下以測定光敏性；注射劑等液體制劑可從實驗數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。本文檔共42頁；當前第38頁；編輯于星期一\2點20分38通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時間