穩(wěn)定性試驗(yàn)管理規(guī)程

穩(wěn)定性試驗(yàn)管理規(guī)程目的：闡述公司生產(chǎn)原料藥成品、中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的實(shí)施。范圍：本公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)。職責(zé)：質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)本規(guī)程的變更、培訓(xùn)。參考文獻(xiàn)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）《中國藥典》（2015年版四部）定義：穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時(shí)間變化規(guī)律的試驗(yàn)方法。加速試驗(yàn)：指在保證不改變產(chǎn)品失效機(jī)理的前提下，通過強(qiáng)化試驗(yàn)條件，使受試產(chǎn)品加速失效，以使在短時(shí)間內(nèi)獲得必要的信息來評(píng)估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標(biāo)，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。長(zhǎng)期試驗(yàn)：是指在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)：是在比加速條件更激烈的條件下進(jìn)行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝，貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)的試驗(yàn)。規(guī)程：穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)于新投產(chǎn)/注冊(cè)產(chǎn)品通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊(cè)所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對(duì)產(chǎn)品特性的影響，以確定復(fù)驗(yàn)周期（API而言）和有效期。在有效期內(nèi)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)可以監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化），并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。穩(wěn)定性試驗(yàn)分類及各試驗(yàn)適用范圍影響因素試驗(yàn)①新藥報(bào)批用1批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的1批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③其他研究用途需要加速試驗(yàn)①新藥報(bào)批用3批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③工藝永久變更、主要設(shè)備變更、主要原料供應(yīng)商變更后頭3批產(chǎn)品④如果發(fā)生可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的臨時(shí)性變更，如任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次也應(yīng)考慮作產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)，除非已經(jīng)過驗(yàn)證。⑤其他研究用途需要長(zhǎng)期試驗(yàn)①新藥報(bào)批用3批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，每個(gè)品種每年至少1批，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)則不用留。④其它研究用途需要各試驗(yàn)的條件要求影響因素試驗(yàn)①高溫試驗(yàn)①溫度60℃②若含量低于規(guī)定限度，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)②高濕試驗(yàn)①溫度25℃，相對(duì)濕度90%±5%②若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)③強(qiáng)光試驗(yàn)照度為4500Lx±500Lx試驗(yàn)類型樣品類型長(zhǎng)期試驗(yàn)檢測(cè)頻率加速試驗(yàn)檢測(cè)頻率影響因素試驗(yàn)新投產(chǎn)/注冊(cè)產(chǎn)品0，3，6，9，12，18，24，36月。如有效期長(zhǎng)于36個(gè)月，則每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品0，6，12，18，24，36月，如有效期長(zhǎng)于36個(gè)月，則每年一次直至有效期止無要求時(shí)可以不做此試驗(yàn)無要求時(shí)可以不做此試驗(yàn)取樣、檢驗(yàn)周期試驗(yàn)周期取樣日期檢驗(yàn)周期0天不涉及5個(gè)工作日小于1個(gè)月規(guī)定的日期5個(gè)工作日1-6個(gè)月加速+3天內(nèi)長(zhǎng)期+/-3天內(nèi)15個(gè)工作日7個(gè)月以上+/-7天20個(gè)工作日以上所述適用于一般性質(zhì)成品，對(duì)需特別納入穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃的（如保質(zhì)期很短的成品、待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品等），其檢驗(yàn)頻率和檢驗(yàn)周期取決于產(chǎn)品類型及預(yù)計(jì)的產(chǎn)品類型的變化對(duì)穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術(shù)部和質(zhì)量管理部討論確定。檢驗(yàn)樣品提取：樣品按規(guī)定到期取出，一般可以在一個(gè)允許的時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。從穩(wěn)定性試驗(yàn)箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗(yàn)。樣品取出后，登記于相應(yīng)的記錄中，進(jìn)行檢驗(yàn)。樣品分析從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內(nèi)完成。檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。完成檢驗(yàn)后的化驗(yàn)記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。數(shù)據(jù)評(píng)估對(duì)于新投產(chǎn)/注冊(cè)產(chǎn)品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個(gè)屬性應(yīng)分開評(píng)估，并應(yīng)全面評(píng)估判斷所提議的復(fù)驗(yàn)期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。貯存條件確定：應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品受流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按規(guī)范術(shù)語描述。包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。有效期的確定：藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。通過對(duì)已上市藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后在生產(chǎn)、包裝、質(zhì)控、使用條件等諸多方面重大的變更對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)匯總、總結(jié)報(bào)告所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點(diǎn)產(chǎn)生的信息易于比較。記錄取樣：樣品必須按規(guī)定按時(shí)限取出，并及時(shí)記錄于相應(yīng)的記錄中檢驗(yàn)報(bào)告：檢驗(yàn)完成及時(shí)出具相應(yīng)的化驗(yàn)記錄書，所有的記錄和檢驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)按照原始數(shù)據(jù)管理。穩(wěn)定性總結(jié)報(bào)告應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。穩(wěn)定性超標(biāo)或超趨勢(shì)調(diào)查處理原則應(yīng)當(dāng)對(duì)任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（OOS）或重要的異常趨勢(shì)（OOT）進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，都應(yīng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回。調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。程序調(diào)查程序詳見OOS/OOT情況處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)OOS/OOT的結(jié)果，因其對(duì)正在用藥者有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取如下緊急措施。原則：任何超出標(biāo)準(zhǔn)和超出趨勢(shì)的結(jié)果必須調(diào)查，并采取相應(yīng)的措施。質(zhì)量警報(bào)：一旦穩(wěn)定性試驗(yàn)OOS結(jié)果被確認(rèn)