2型糖尿病的三級預防及2型糖尿病治療的口服降血糖藥物

1/122型糖尿病的三級預防及2型糖尿病治療的口服降血糖藥物2型糖尿病的三級預防一、2型糖尿病防治中的三級預防目標一級預防目標是控制

2型糖尿病（T2DM）的危險因素，預防

T2DM

的發(fā)生；二級預防的目標是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療T2DM患者，在已診斷的患者中預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生；三級預防的目標是延緩已存在的糖尿病并發(fā)癥的進展、降低致殘率和死亡率，改善患者的生存質(zhì)量。二、一級預防的策略T2DM

的一級預防指在一般人群中開展健康教育，提高人群對糖尿病防治的知曉度和參與度，倡導合理膳食、控制體重、適量運動、限鹽、戒煙、限酒、心理平衡的健康生活方式，提高社區(qū)人群整體的糖尿病防治意識。多項隨機對照研究結果顯示，糖耐量減低（IGT）人群接受適當?shù)纳罘绞礁深A可延遲或預防T2DM

的發(fā)生。中國大慶研究的生活方式干預組推薦患者增加蔬菜攝入量、減少酒精和單糖的攝入量，鼓勵超重或肥胖患者減輕體重，增加日?；顒恿?，每天進行至少20min的中等強度活動［38］。生活方式干預6年，可使30年隨訪時累計發(fā)生T2DM的風險下降39%，T2DM發(fā)病中位時間推遲3.96年［39］。芬蘭糖尿病預防研究（DPS）的生活方式干預組推薦個體化飲食和運動指導，每天至少進行30min有氧運動和阻抗鍛煉，目標是體重減少5%以上，脂肪攝入量<總熱量的

30%，平均隨訪

7

年，可使

T2DM發(fā)生風險下降

43%［40］。美國預防糖尿病計劃（DPP）研究的生活方式干預組推薦患者攝入脂肪占總熱量<25%

的低脂飲食，如果體重減輕未達到標準，則進行熱量限制；生活方式干預組中

50%

的患者體重下降了

7%，74%

的患者能夠堅持每周至少

150min

中等強度的運動；生活方式干預

3

年可使

IGT

進展為

T2DM

的風險下降

58%［41］。隨訪15

年后，生活方式干預預防

T2DM

的益處仍然存在［42］。此外，在其他國家的IGT患者中開展的生活方式干預研究同樣也證實了生活方式干預預防T2DM發(fā)生的有效性。在糖尿病前期人群中進行藥物干預的臨床試驗結果顯示，降糖藥物二甲雙胍、α?糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、胰高糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑以及減重藥奧利司他等均可降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風險，其中二甲雙胍和阿卡波糖在糖尿病前期人群中長期應用的安全性證據(jù)較為充分，而其他藥物長期應用時則需要全面考慮費用、不良反應、耐受性等因素。建議糖尿病前期患者應通過飲食控制和運動以降低糖尿病的發(fā)生風險，并定期隨訪及給予社會心理支持，以確?；颊叩纳罘绞礁淖兡軌蜷L期堅持；定期檢查血糖；同時密切關注其他心血管危險因素（如吸煙、高血壓、血脂異常等），并給予適當?shù)母深A措施。具體目標為：（1）使超重或肥胖個體體重指數(shù)達到或接近24kg/m2，或體重至少下降7%。（2）每日飲食總熱量至少減少400~500kcal（1kcal=4.184kJ），超重或肥胖者應減少500~750kcal。（3）飽和脂肪酸攝入占總脂肪酸攝入的

30%

以下；每人每天食用鹽的總量不超過

5g。（4）中等強度體力活動至少保持在150min/周；（5）經(jīng)過強化生活方式干預6個月效果不佳，可考慮藥物干預［43］。

三、二級預防的策略T2DM

防治中的二級預防是指在高危人群中開展糖尿病篩查、及時發(fā)現(xiàn)糖尿病、及時進行健康干預等，在已診斷的患者中預防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。（一）高危人群的糖尿病篩查高危人群的發(fā)現(xiàn)可以通過居民健康檔案、基本公共衛(wèi)生服務及機會性篩查（如在健康體檢中或在進行其他疾病的診療時）等渠道。糖尿病篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病，提高糖尿病及其并發(fā)癥的防治水平。因此，應針對高危人群進行糖尿病篩查［43?44］。1.糖尿病篩查的年齡和頻率：對于糖尿病高危人群，宜及早開始進行糖尿病篩查；首次篩查結果正常者，宜每3年至少重復篩查一次［45］。2.糖尿病篩查的方法：對于具有至少一項危險因素的高危人群應進一步進行空腹血糖或任意點血糖篩查，其中空腹血糖篩查是簡單易行的方法，宜作為常規(guī)的篩查方法，但有漏診的可能性。如果空腹血糖≥6.1mmol/L

或隨機血糖≥7.8mmol/L，建議行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），同時檢測空腹血糖和糖負荷后2h血糖。同時推薦采用中國糖尿病風險評分表，對

20~74歲普通人群進行糖尿病風險評估。該評分表的制訂源自

2007

至

2008

年全國

14

省市的糖尿病流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)，評分值的范圍為

0~51

分，總分≥25分者應進行OGTT［4，46］。（二）血糖控制糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等嚴格控制血糖的臨床研究結果顯示，在處于糖尿病早期階段的患者中，嚴格控制血糖可以顯著降低糖尿病微血管病變的發(fā)生風險。隨后的長期隨訪結果顯示，早期嚴格控制血糖與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發(fā)生風險下降相關［47?48］。表明對于新診斷的T2DM患者，早期嚴格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生風險。血糖控制目標須個體化。對于新診斷、年輕、無嚴重并發(fā)癥或合并癥的T2DM

患者，建議及早嚴格控制血糖，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險。（三）血壓控制、血脂控制及阿司匹林的使用UKPDS研究結果顯示，在新診斷的T2DM患者中，嚴格控制血壓不但可以顯著降低糖尿病大血管病變的發(fā)生風險，還可顯著降低微血管病變的發(fā)生風險［49］。高血壓優(yōu)化治療試驗（HOT）以及其他抗高血壓治療臨床試驗的糖尿病亞組分析也顯示，嚴格控制血壓可以顯著降低無明顯血管并發(fā)癥的糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風險［50］。英國心臟保護研究?糖尿病亞組分析（HPS?DM）、阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究（CARDS）、盎格魯?斯堪的那維亞心臟終點研究降脂分支（ASCOT?LLA）等大型臨床研究顯示，在沒有明顯血管并發(fā)癥的糖尿病患者中，采用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）可以顯著降低心血管事件的發(fā)生風險［51?53］。建議對于沒有明顯血管并發(fā)癥但心血管風險高?；驑O高危的T2DM患者，應采取降糖、降壓、調(diào)脂（主要是降低LDL?C）及合理應用阿司匹林治療，以預防心血管事件和糖尿病微血管病變的發(fā)生。四、三級預防的策略三級預防是指延緩

T2DM患者并發(fā)癥的進展，降低致殘率和死亡率，從而改善生活質(zhì)量和延長壽命。（一）繼續(xù)控制血糖、血壓及血脂嚴格控制血糖可以降低已發(fā)生的早期糖尿病微血管病變（如非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿等）進一步發(fā)展的風險［47?48］。然而，在糖尿病病程較長、年齡較大且具有多個心血管危險因素或已有心血管疾病的人群中，嚴格控制血糖對降低心血管事件和死亡風險的效應較弱。相反，控制糖尿病心血管風險行動研究（ACCORD）還顯示，在上述人群中，嚴格控制血糖與全因死亡風險增加存在相關性［54?56］。有充分的臨床研究證據(jù)表明，在伴有心血管疾病的

T2DM

患者中，應采用降壓、調(diào)脂及抗血小板等綜合治療，以降低患者發(fā)生心血管事件和死亡的風險［57］。建議對于糖尿病病程較長、年齡較大、已有心血管疾病的T2DM患者，繼續(xù)采取降糖、降壓、調(diào)脂（主要是降低LDL?C）、抗血小板治療等綜合管理措施，以降低心血管事件、微血管并發(fā)癥進展及死亡的風險，但應遵循分層管理的原則。

（二）對已出現(xiàn)嚴重糖尿病慢性并發(fā)癥者，推薦至相關專科進行治療。2型糖尿病治療的口服降血糖藥物要點提示：1.二甲雙胍為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。（A）2.磺脲類藥物、格列奈類藥物、α糖苷酶抑制劑、TZD、DPP4i、SGLT2i、GLP1RA和胰島素是主要聯(lián)合用藥。（B）3.T2DM患者HbA1c不達標時可根據(jù)低血糖風險、體重、經(jīng)濟條件、藥物可及性等因素選擇聯(lián)用藥物。（A）4.無論HbA1c水平是否達標，T2DM患者合并ASCVD、ASCVD高風險、心力衰竭或慢性腎臟病，建議首先聯(lián)合有心血管疾病和慢性腎臟病獲益證據(jù)的GLP1RA或SGLT2i。（A）高血糖的藥物治療多基于糾正導致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變，即胰島素抵抗和胰島素分泌受損。根據(jù)作用效果的不同，口服降糖藥可分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的藥物和通過其他機制降低血糖的藥物，前者主要包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP?4i），通過其他機制降低血糖的藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類（TZD）、α?糖苷酶抑制劑和鈉?葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。糖尿病的醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動治療是控制2型糖尿?。═2DM）高血糖的基本措施。在飲食和運動不能使血糖控制達標時，應及時采用包括口服藥治療在內(nèi)的藥物治療。T2DM

是一種進展性疾病。在

T2DM

的自然病程中，胰島

β

細胞功能隨著病程的延長而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大。因此，隨著

T2DM

病程的進展，對外源性的血糖控制手段的依賴逐漸增大。臨床上常需要口服降糖藥物及口服藥物和注射降糖藥［胰島素、胰高糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑（GLP?1RA）］間的聯(lián)合治療。

一、二甲雙胍目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為

T2DM

患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。對臨床試驗的系統(tǒng)評價結果顯示，二甲雙胍的降糖療效（去除安慰劑效應后）為糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1.0%~1.5%，并減輕體重。在我國T2DM人群中開展的臨床研究顯示，二甲雙胍的降糖療效為HbA1c下降0.7%~1.0%。在

500~2000mg/d

劑量范圍之間，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應。一項在我國未治療的T2DM患者人群中開展的研究顯示，二甲雙胍緩釋片與普通片的療效和總體胃腸道不良事件發(fā)生率相似。在我國T2DM

患者中開展的臨床研究顯示，在低劑量二甲雙胍治療的基礎上聯(lián)合

DPP?4i的療效與將二甲雙胍的劑量繼續(xù)增加所獲得的血糖改善程度和不良事件發(fā)生的比例相似。二甲雙胍的療效與體重無關。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結果證明，二甲雙胍還可減少肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡風險。在我國伴冠心病的

T2DM患者中開展的針對二甲雙胍與磺脲類藥物對再發(fā)心血管事件影響的隨機對照試驗結果顯示，二甲雙胍的治療與主要心血管事件的顯著下降相關。單獨使用二甲雙胍不增加低血糖風險，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時可增加發(fā)生低血糖的風險。二甲雙胍的主要不良反應為胃腸道反應。從小劑量開始并逐漸加量是減少其不良反應的有效方法。在已經(jīng)耐受低劑量二甲雙胍的患者中繼續(xù)增加二甲雙胍的劑量不增加胃腸道不良反應。二甲雙胍與乳酸性酸中毒發(fā)生風險間的關系尚不確定。雙胍類藥物禁用于腎功能不全［血肌酐水平男性>132.6μmol/L（1.5mg/dl），女性>123.8μmol/L（1.4mg/dl）或估算的腎小球濾過率（eGFR）<45ml·min?1·（1.73m2）?1］、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者。正在服用二甲雙胍者，eGFR為45~59ml·min?1·（1.73m2）?1之間時不需停用，可以適當減量繼續(xù)使用。造影檢查如使用碘化對比劑時，應暫時停用二甲雙胍，在檢查完至少48h

且復查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥。長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平下降。長期使用二甲雙胍者可每年測定1次血清維生素B12水平，如缺乏應適當補充維生素B12。二、磺脲類藥物磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。磺脲類藥物可使HbA1c降低1.0%~1.5%（去除安慰劑效應后）。前瞻性、隨機分組的臨床研究結果顯示，磺脲類藥物的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生的風險下降相關。一項心血管結局試驗（CVOT）顯示，格列美脲組與利格列汀組的主要不良心血管事件發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義，但格列美脲組低血糖發(fā)生率高于利格列汀組。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮?；请孱愃幬锶绻褂貌划斂蓪е碌脱?，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可導致體重增加。有腎功能輕度不全的患者如使用磺脲類藥物宜選擇格列喹酮。三、格列奈類藥物格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此類藥物主要通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，可使HbA1c降低0.5%~1.5%。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他降糖藥聯(lián)合應用（磺脲類除外）。在我國新診斷的T2DM人群中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較單用瑞格列奈可更顯著地降低HbA1c，但低血糖的風險顯著增加。格列奈類藥物的常見不良反應是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用。

四、噻唑烷酮類化合物（TZDs）TZDs主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國上市的

TZDs

主要有羅格列酮和吡格列酮及其與二甲雙胍的復方制劑。在我國

T2DM

患者中開展的臨床研究結果顯示，TZDs

可使

HbA1c下降

0.7%~1.0%（去除安慰劑效應后）。卒中后胰島素抵抗干預研究（IRIS）表明，在有胰島素抵抗伴動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的糖耐量減低（IGT）患者中，與安慰劑相比，吡格列酮能減少卒中和心肌梗死再發(fā)生的風險，同時降低新發(fā)糖尿病的風險。TZDs單獨使用時不增加低血糖風險，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖風險。體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應，這些不良反應在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯。TZDs的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關。有心力衰竭［紐約心臟學會（NYHA）心功能分級Ⅱ級以上］、活動性肝病或氨基轉移酶升高超過正常上限

2.5

倍、嚴重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者應禁用本類藥物。五、α?糖苷酶抑制劑α?糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分的餐后血糖升高的患者。推薦患者每日2~3次，餐前即刻吞服或與第一口食物一起嚼服。國內(nèi)上市的α?糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在包括中國人在內(nèi)的T2DM人群中開展的臨床研究的系統(tǒng)評價結果顯示，α?糖苷酶抑制劑可以使

HbA1c降低

0.50%，并能使體重下降。在中國T2DM人群開展的臨床研究結果顯示，在初診的糖尿病患者中每天服用300mg

阿卡波糖的降糖療效與每天服用

1500mg二甲雙胍的療效相當；在初診的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖療效與

DPP?4i（維格列汀）相當；在二甲雙胍治療的基礎上阿卡波糖的降糖療效與DPP?4i（沙格列?。┫喈?。α?糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs

或胰島素聯(lián)合使用。在冠心病伴

IGT

的人群中進行的研究顯示，阿卡波糖不增加受試者主要復合心血管終點事件風險，但能減少

IGT

向糖尿病轉變的風險。

α?糖苷酶抑制劑的常見不良反應為胃腸道反應（如腹脹、排氣等）。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法。單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖。用

α?糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。

六、DPP?4iDPP?4i

通過抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP?4）而減少

GLP?1

在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性

GLP?1

水平升高。GLP?1

以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。目前在國內(nèi)上市的DPP?4i為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我國

T2DM

患者中的臨床研究結果顯示，DPP?4i的降糖療效（去除安慰劑效應后）為降低

HbA1c

0.4%~0.9%，其降糖效果與基線

HbA1c有關，即基線

HbA1c水平越高，降低血糖和

HbA1c的絕對幅度越大。多項薈萃分析顯示，在不同的治療方案或不同的人群中，去除安慰劑效應后

5

種

DPP?4i

降低血糖的療效相似。單獨使用

DPP?4i不增加發(fā)生低血糖的風險。DPP?4i對體重的作用為中性。在二甲雙胍單藥治療（二甲雙胍劑量≥1500mg/d）不達標的

T2DM

患者聯(lián)合沙格列汀與聯(lián)合格列美脲相比，兩組

HbA1c降幅和達標率（HbA1c<7%）均無差異，但聯(lián)合沙格列汀組“安全達標”率（HbA1c<7%、未發(fā)生低血糖且體重增加<

3%）高于聯(lián)合格列美脲組（分別為43.3%和31.3%，P=0.019），尤其在基線

HbA1c<8%、病程<5

年或基線體重指數(shù)（BMI）≥25kg/m2的患者差異更明顯。在心血管安全性方面，沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀的

CVOT

研究結果均顯示，不增加T2DM

患者

3P

或

4P

主要心血管不良事件（MACE）風險及死亡風險。沙格列汀在糖尿病患者中的心血管結局評價研究（SAVOR）觀察到，在具有心血管疾病高風險的T2DM患者中，沙格列汀治療與因心力衰竭而住院的風險增加相關，但其中國亞組人群數(shù)據(jù)未觀察到心力衰竭住院風險升高。利格列汀心血管安全性和腎臟微血管結局研究（CARMELINA）顯示，利格列汀不增加腎臟復合結局（腎性死亡、進展為終末期腎病或持續(xù)

eGFR

下降≥40%）的風險。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使用利格列汀不需要調(diào)整劑量。七、SGLT2iSGLT2i是一類近年受到高度重視的新型口服降糖藥物，可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進尿糖的排出。目前在我國上市的SGLT2i有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈。SGLT2i

單藥治療能降低

HbA1c

0.5%~1.2%，在二甲雙胍基礎上聯(lián)合治療可降低HbA1c

0.4%~0.8%。SGLT2i還有一定的減輕體重和降壓作用。SGLT2i可使體重下降0.6~3.0kg。SGLT2i可單用或聯(lián)合其他降糖藥物治療成人

T2DM，目前在

1

型糖尿?。═1DM）、青少年及兒童中無適應證。SGLT2i單藥治療不增加低血糖風險，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時則增加低血糖風險。因此，SGLT2i與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時應下調(diào)胰島素或胰島素促泌劑的劑量。SGLT2i

在輕、中度肝功能受損