低分子肝素合理應(yīng)用

關(guān)于低分子肝素合理應(yīng)用第1頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三抗栓治療（抗凝+抗血小板）是ACS患者治療的基礎(chǔ)NSTE-ACSSTEMI缺血指導(dǎo)策略早期侵入治療策略溶栓治療直接PCI早期雙抗治療和抗凝治療3.抗凝藥UFH（Ⅰ類，B級）依諾肝素（Ⅰ類，A級）磺達(dá)肝癸鈉（Ⅰ類，B級）早期雙抗治療和抗凝治療3.抗凝藥UFH（Ⅰ類，B級）依諾肝素（Ⅰ類，A級）磺達(dá)肝癸鈉（Ⅰ類，B級）比伐盧定（Ⅰ類，B級）溶栓治療3.抗凝藥依諾肝素（Ⅰ類，A級）UFH（Ⅰ類，C級）磺達(dá)肝癸鈉（IIa類，B級）直接PCI治療3.抗凝藥UFH（I類，B級）比伐盧定（I類，C級）依諾肝素（IIa類，B級）NSTE-ACSGuideline；2012ESCGuidelinesforthemanagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithST2014AHA/ACC-segmentelevation；2014ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization

【2014AHA/ACCNSTE-ACS治療指南】【2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南】【2012ESCSTEMI指南：

溶栓輔助抗凝的推薦】【2014AHA/ACCNSTE-ACS治療指南】第2頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ExTRACT-TIMI25研究-與普通肝素相比，依諾肝素輔助抗凝顯著降低STEMI溶栓患者的死亡及非致命性心梗風(fēng)險相對風(fēng)險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點事件(％)相對風(fēng)險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風(fēng)險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9％12.0％4.7％5.2％7.2％9.3％RRR17％28普通肝素、依諾肝素使用者非致命性心梗和死亡風(fēng)險的比較AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.第3頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三ATOLL研究-和普通肝素相比，依諾肝素輔助PCI抗凝顯著降低STEMI患者主要終點事件風(fēng)險，死亡率和大出血主要療效終點（死亡、MI、治療失敗或大出血）主要安全性終點（大出血）死亡率對于ATOLL研究的Per-Protocol分析顯示：依諾肝素顯著降低主要終點、缺血終點、死亡率和大出血。該研究是首次在直接PCI中頭對頭比較依諾肝素和普通肝素的療效和安全性基于以上研究結(jié)果，指南推薦依諾肝素作為肝素以外用于直接PCI抗凝的又一選擇Montalescotetal.Lancet.2011;378:693–703;Colletetal.AmJCardiol.2013;112(9):1367-72第4頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三依諾肝素被推薦用于STEMI溶栓輔助抗凝和直接PCI輔助抗凝2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南：

直接PCI抗凝的推薦2012ESCSTEMI指南：

溶栓輔助抗凝的推薦2012ESCGuidelinesforthemanagementofacutemyocardialinfarctioninpatientspresentingwithST-segmentelevation；2014ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization

第5頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三其他低分子肝素是否也可以用于ACS患者的直接PCI輔助抗凝？第6頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容01低分子肝素在ACS抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評價和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)第7頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

制備過程LinhardtRJ,GunayNS.Productionandchemicalprocessingoflowmolecularweightheparins.SeminThrombHemost1999;25(3):5-16.1916年WHHowellandMclean從動物肝臟中提取出一種可以抗凝的物質(zhì)，并命名為肝素WilliamHenryHowell.TheJohnsHopkinsUniversity第8頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三制備方法物理分離法：有機(jī)溶劑分級沉淀法凝膠色譜法親和色譜法離子交換色譜法超濾法

優(yōu)點：不改變原料結(jié)構(gòu)，留較高生物活性缺點：回收率低，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)

石峰，姬勝利，遲延青等.中國生化藥物雜志，2003，24(2)：101-104.化學(xué)裂解法：亞硝酸降解法過氧化氫降解法消除降解法酶解法優(yōu)點：工藝簡單，成本低廉，適宜工業(yè)化大生產(chǎn)缺點：雜質(zhì)多

第9頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

制備工藝普通肝素那屈肝素達(dá)肝素依諾肝素亭扎肝素β消除肝素酶解聚法LinhardtRJ,GunayNS.Productionandchemicalprocessingoflowmolecularweightheparins.SeminThrombHemost1999;25(3):5-16.β消除堿水解解聚法亞硝酸裂解法第10頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三糖鏈長短不均一，組成不固定，結(jié)構(gòu)不均一結(jié)構(gòu)表征不完全確定（其中大約30%還無法測定）

分子量不均一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜低分子肝素是生物來源的多糖混合物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子量不均一1.張震.中國新藥雜志.2014;23:901-9052.FoodandDrugAdministration.Citizenpetionresponse［EB/OL].(2010-07-23)［2016-03-03]./#!documentDetail;D=FDA-2003-P-0273-0041低分子肝素的主要原料是動物來源的肝素

肝素是多糖混合物，不同動物部位來源的肝素結(jié)構(gòu)，活性不同低分子肝素是肝素解聚得到的分子量更小的多糖混合物，母體結(jié)構(gòu)與肝素相同解聚肝素是由不同的糖醛酸和葡糖胺組成的重復(fù)雙糖單元連接起來的線性多糖鏈混合物不同種屬來源的肝素鏈的雙糖單元種類及比例不同，分子量不均一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜五糖片段雙糖單元(2個單糖)寡糖片段(2-10個單糖)第11頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三低分子肝素的抗凝機(jī)制

特異性五糖片段與抗凝血酶ATIII結(jié)合，增強(qiáng)ATIII抑制凝血因子Xa和IIa的能力，發(fā)揮抗凝作用抗凝作用機(jī)理1.Weitz.NEJM.1997;337:688–6982.黃壽吾.食品與藥品.2005（7）.447-50肝素催化抗凝血酶III（ATIII）抑制FXa和FIIa活性。在抑制FIIa時，肝素需同時結(jié)合ATIII和FIIa，這要求肝素分子鏈大于18個糖單位。低分子肝素分子鏈小于18個糖單位，只能與抗凝血酶III（ATIII）結(jié)合，抑制FXa，而不能與ATIII和FIIa結(jié)合，形成三聯(lián)體抑制FIIa肝素抗Fxa和FIIa活性相等，低分子肝素抗FXa

/FIIa活性比值顯著更高。出血和血小板減少的副作用更少。低分子肝素混合物中仍有1/3為肝素，因而仍有抗FIIa活性的作用第12頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三不同制備工藝的低分子肝素具有不同的相對分子質(zhì)量及其分布?xì)W洲藥典EuropeanPharmacopoeia8.0注：相對分子質(zhì)量指相對于核素12C原子質(zhì)量的1/12計算得出的分子質(zhì)量相對分子質(zhì)量對比相對分子質(zhì)量分布對比依諾肝素那曲肝素達(dá)肝素鈉<20002000-8000<30003000-8000>8000<13%62-75%15-25%68-82%12-20%75-95%<15%第13頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三分子量J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353第14頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三樣品123456（UFH)低分子肝素的相對分子量和抗凝活性密切相關(guān)李京，范慧紅.中國新藥雜志.2007;16:1696.低分子肝素的平均分子量越低，抗FXa/FIIa比值越高******平均分子量（Mw）抗FXa/FIIa比值******低分子肝素相對分子量及活性測定注：編號1-5的樣品為低分子肝素，是通過對普通肝素樣品–即6號樣品進(jìn)行分級處理后獲得的5個不同相對分子質(zhì)量的級分。6為普通肝素，非低分子肝素。第15頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三不同的低分子肝素的制備工藝不同，分子結(jié)構(gòu)不同依諾肝素達(dá)肝素亭扎肝素Guerrinietal.SeminThrombHemost2007;33:478–487三種低分子肝素的裂解方式不同核磁共振結(jié)果顯示結(jié)構(gòu)不同依諾肝素芐酯裂解（堿性β消除法）達(dá)肝素亞硝酸降解亭扎肝素酶解法注：*核磁共振法是測定低分子肝素結(jié)構(gòu)，特別是確證不同單糖組成的重要方法。此外，由于不同種類的低分子肝素在核磁共振碳譜上會出現(xiàn)不同的異頭碳信號，因而核磁共振對于鑒別特定種類的低分子肝素也有重要意義。1,6酐結(jié)構(gòu)半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸的連接區(qū)域2,5脫水甘露醇結(jié)構(gòu)第16頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三芐酯裂解（堿性β消除法）低分子肝素末端結(jié)構(gòu)的表征對于確證和區(qū)分不同類型的低分子肝素有重要意義以依諾肝素為例，歐洲藥典明確提出15-25%的組分需要含有1,6酐末端側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同工藝導(dǎo)致不同低分子肝素的末端側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同不同低分子肝素的降解工藝和末端側(cè)鏈結(jié)構(gòu)依諾肝素獨(dú)有的1,6酐末端側(cè)鏈結(jié)構(gòu)1.EuropeanPharmacopoeia8.0；

2.張震.中國新藥雜志.2014;23:901-905

第17頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三不同的制備工藝的低分子肝素具有不同的特異性五糖序列研究表明，不同的解聚方法，特異性五糖片段的保留個數(shù)、位置等均不同特異性五糖片段肝素鏈解聚方法A解聚方法B不同斷裂點肝素片段（即低分子肝素）五糖片段的個數(shù)不同五糖片段的位置不同不同不同Walengaetal.SeminThrombHemost2011;37:322–327Guerrinietal.JournalofBiologicalChemistry,2008；283(39),：26662-26675vanBoeckelCAA,etal.AngewChemIntEdEngl1993;32:1671–1690第18頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三低分子肝素在ACS抗凝治療中的合理應(yīng)用特異性五糖片段與抗凝血酶ATIII結(jié)合，抑制凝血因子Xa和IIa，實現(xiàn)抗凝作用特異性五糖片段的差異導(dǎo)致低分子肝素與抗凝血酶親和力不同注：OCTA1-4指八糖片段樣品1-4.位置差異表現(xiàn)在相鄰的還原端和非還原段的糖結(jié)構(gòu)存在差異——OCTA-1和OCTA-2盡管非還原端相同，但是還原端是不同的糖結(jié)構(gòu)；而OCTA-3和OCTA-4則非還原端的糖結(jié)構(gòu)不同XaATIIIXaATIII特異性五糖片段*IIaATIIIIIaATIII特異性五糖片段*凝血因子Xa凝血因子IIa抗凝血酶抗凝血酶低分子肝素片段結(jié)構(gòu)：五糖片段位置還原端非還原端五糖片段三硫酸雙糖單硫酸雙糖艾杜糖醛酸葡萄糖醛酸低分子肝素片段和抗凝血酶的親和力核磁共振法測定表明，四種低分子肝素片段中的五糖片段（A-G-A*-I-A）的位置不同1.Nugent.PNAS.2000.97(19).10301–103032.Guerrinietal.JournalofBiologicalChemistry,2008；283(39),：26662-2667550.894.5111.4118.3149214.3mS/cmOCTA-4OCTA-3OCTA-2OCTA-1電導(dǎo)率電導(dǎo)率低電導(dǎo)率高低分子肝素片段與抗凝血酶分離所要求的電導(dǎo)率越高，代表其與抗凝血酶的親和力越強(qiáng)。故親和力從強(qiáng)到弱：OCTA-4>OCTA-2>OCTA-1>OCTA-3第19頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三普通肝素依諾肝素鈉那曲肝素鈣達(dá)肝素帕肝素鈉汀肝素鈉分子量12000-15000Da3800-5000Da4300Da6000Da5000Da6500Da抗Xa因子活性增強(qiáng)抗血凝酶后者對活化的II、IX、X、XI和XII凝血因子的抑制作用90-125Iu/mg95-130IU/mg110-210IU/mg75-110Iu/mg70-120lu/mg抗Ila因子活性20-35Iu/mg35-100IU/mg抗x/Ila的活性比3.3-5.32.5-4.01.9-3.21.5-3.01.5-2.5生物利用度80%91%接近100約為90%>90%86.7%半衰期當(dāng)1次給予100、400或800U/kg時t1/2分別為1h、2.5h和5h單次皮下4h重復(fù)皮下7h皮下3.5h靜脈2h皮下3-4h皮下6h3-4hTcmax抗Xa因子3-5h抗Ila因子3-4h3h3hDavidA.Garcia,，Chest2012;141;e24S-e43S第20頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三比較依諾肝素和亭扎肝素治療NTEMI（非ST段抬高型心肌梗塞）患者的死亡、心肌梗塞、復(fù)發(fā)性心絞痛復(fù)合終點事件，依諾肝素相較于亭扎肝素的療效優(yōu)勢可以保持至少6個月不同低分子肝素的臨床療效存在差異Michalisetal.,AmericanHeartJournal.2003;146:304-310；Katsourasetal.AmericanHeartJournal.2005;150:385-391復(fù)合研究終點：死亡、心肌梗塞、復(fù)發(fā)性心絞痛復(fù)合研究終點發(fā)生率p=0.015p=0.012p<0.001第21頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

不同低分子肝素的ACS適應(yīng)癥范圍不同適應(yīng)癥依諾肝素納（賽諾菲）達(dá)肝素鈉（輝瑞）那曲肝素鈉（葛蘭素史克）預(yù)防靜脈血栓形成外科使用√√√內(nèi)科使用√××靜脈血栓栓塞治療√√√不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波心肌梗塞√√√血液透析時預(yù)防血栓形成√√√急性ST段抬高型心肌梗塞與溶栓劑聯(lián)用或同時與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）聯(lián)用√××克賽說明書速碧林說明書法安明說明書第22頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三不同的低分子肝素不可以互換使用Alltheseproductsareindeeddifferentinmanyrespects(molecularmass,physicochemicalproperties,AntiXa/AntiIIaratio,etc.)…各類低分子肝素在很多方面都存在不同，如分子量、理化性質(zhì)、抗Xa/抗IIa比值等等……——WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUFH,1999LMWHscannot

beusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother.低分子肝素既不能和肝素混用，也不能和其他低分子肝素品種互換使用?！狥romtheFoodandDrugAdministration,1993ThevariousLMWHsarenotinterchangeableonaunit-for-unitbasis.不同品種的低分子肝素不可以互換使用。——CHEST,AntithromboticGuidelines,9thEd,2012TheUSAFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672；WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin.1999；Garciaetal.Chest,2012,141:24S-43S國際權(quán)威機(jī)構(gòu)及臨床指南均認(rèn)為不同品種的低分子肝素之間不能互換使用第23頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三低分子肝素原料和生產(chǎn)工藝差異導(dǎo)致生物活性差異工藝差異結(jié)構(gòu)差異活性差異不能保證臨床療效一致華尉利，王濤。中國新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359原料差異肝素原料的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝化學(xué)過程均會影響產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成低分子肝素分子構(gòu)成的差異進(jìn)而影響物理化學(xué)特性，可能導(dǎo)致其活性物質(zhì)基礎(chǔ)的變化生物活性的差異會導(dǎo)致臨床安全性和療效的差異第24頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容01低分子肝素在ACS抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評價和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)第25頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三

歐洲藥典對于低分子肝素的生產(chǎn)質(zhì)量嚴(yán)格要求，進(jìn)行分類管理低分子肝素總則——對低分子肝素的最低要求5種生產(chǎn)工藝的低分子肝素各論——對不同低分子肝素的差異化標(biāo)準(zhǔn)帕肝素鈉各論那屈肝素鈉各論依諾肝素各論汀肝素鈉各論達(dá)肝素鈉

各論平均分子量小于8000，小于8000的比例不少于75%抗FXa與抗FⅡa活性比不少于1.5…針對不同

生產(chǎn)工藝的

低分子肝素

制定差異化標(biāo)準(zhǔn)5種具體低分子肝素的各論，對不同工藝產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量、活性、雜質(zhì)等均有更加嚴(yán)格的要求不同種類的低分子肝素需要在滿足總論的要求基礎(chǔ)上，符合對應(yīng)各論的具體規(guī)定EuropeanPharmacopoeia8.0第26頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三歐洲藥典雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)EP8.0那曲肝素鈣:N-NO含量不得超過0.25ppm達(dá)肝素鈉：NO2-含量不得超過5pm大部分國內(nèi)低分子肝素---無標(biāo)準(zhǔn)限制NO2-:亞硝酸鹽---（亞硝胺類化合物的體物質(zhì)）N-NO:亞硝胺---強(qiáng)致癌物涵蓋產(chǎn)品性狀，亞硝酸鹽含量，亞硝酸胺含量等標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸裂解法第27頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三依諾肝素原研藥采用定量PCR檢測篩查方法確保制備原料來源ClinicalandAppliedThrombosis/HemostasisVolume15Number1February200950-58ARINPRODUCTSXXX熒光強(qiáng)度牛DNA檢出限牛DNA循環(huán)次數(shù)內(nèi)部質(zhì)量控制的定量聚合酶鏈反應(yīng)（IC-qPCR)檢測法檢測靈敏度高，最低可檢測出0.001mg牛污染樣品和0.01mg羊污染樣品與豬DNA匹配第28頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三依諾肝素原研藥——連續(xù)3年，1584個批次檢測結(jié)果高度穩(wěn)定對2009年到2011年共1584個批次生產(chǎn)的克賽?抗Xa活性進(jìn)行檢測結(jié)果表明：所有受檢批次的克賽?抗Xa活性均在目標(biāo)范圍內(nèi)，保持高度穩(wěn)定的抗凝活性MartinezC,etal.Reproducibilityoftheanti-FactorXaandanti-FactorIIaassaysappliedtoenoxaparinsolution.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis81–82(2013)138–145第29頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三依諾肝素原研藥從原料到生產(chǎn)工藝全過程嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保質(zhì)量系統(tǒng)篩查技術(shù)通過IC-Q-PCR對原料檢測篩查，避免其他動物導(dǎo)致的交叉污染病毒和朊病毒滅活強(qiáng)有力的證據(jù)表明能夠滅活上述病毒高質(zhì)量成品全球使用從原料到成品全程追蹤依諾肝素從原料到生產(chǎn)工藝質(zhì)控嚴(yán)格：交叉污染的BSE*/

TSE**風(fēng)險：*BSE:瘋牛病，BovineSpongiformEncephalopathy（牛海綿狀腦?。?*TSE:可傳染性海綿狀腦病，TransmissibleSpongiformEncephalopathy，包括綿羊和山羊患的癢病、長耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、BSE起始原料為生物來源（豬粘膜）所有生物來源的（動物/人）原料，因可能攜帶正?；虍惓４嬖诘牟《?，會給人類健康帶來潛在風(fēng)險，尤其是當(dāng)成品為注射使用時。1.FDA.Draftguidanceforindustryonheparinfordrugandmedicaldeviceuse;Monitoringcrudeheparinforquality.DocketNo.FDA-2012-D-0083第30頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三低分子肝素結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對原料生產(chǎn)工藝要求高，是低分子肝素仿制藥品面臨的挑戰(zhàn)依諾肝素原研藥在美國上市17年后，F(xiàn)DA才首次批準(zhǔn)其仿制藥2010依諾肝素原研藥在美國上市1993FDA首次批準(zhǔn)依諾肝素仿制藥低分子肝素仿制現(xiàn)狀2010年FDA才首次批準(zhǔn)依諾肝素仿制藥此外，低分子肝素結(jié)構(gòu)無法完全確證，復(fù)雜的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)和混合物組成成分，為審批監(jiān)管和技術(shù)評價帶來挑戰(zhàn)低分子肝素仿制挑戰(zhàn)：結(jié)構(gòu)復(fù)雜，仿制的技術(shù)門檻高由于天然多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，工藝較復(fù)雜且合成率低對原料和生產(chǎn)條件的變化敏感華尉利，王濤。中國新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359；李穎穎，李京等.

2012年中國藥學(xué)大會暨第十二屆中國藥師周論文集.2012年IMS數(shù)據(jù)；咸達(dá)數(shù)據(jù)第31頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三FDA：針對依諾肝素仿制藥專門制定了嚴(yán)格的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)類別指標(biāo)具體要求生產(chǎn)工藝原料來源從豬小腸粘膜制備而得，且符合美國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的肝素解聚方式對肝素芐基酯衍生物的堿性β消除法分子結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)外觀、pH值、重金屬含量、平均分子量和分子量分布等相似糖鏈結(jié)構(gòu)雙糖組成、寡糖片段及寡糖序列相似生物活性體外藥效學(xué)體外抗FXa和抗FIIa生物標(biāo)記物的測定數(shù)據(jù)一致體內(nèi)藥效學(xué)單劑量、雙向交叉試驗，證明仿制藥和原研藥在血漿抗FXa峰濃度和藥時曲線下面積的比值不超過80-125%的生物等效性區(qū)間臨床研究臨床研究只有滿足上述一致性要求的標(biāo)準(zhǔn)，才能豁免臨床研究低分子肝素仿制藥的質(zhì)量一致性要求——依諾肝素指導(dǎo)原則草案（2011）2012年，F(xiàn)DA在依諾肝素指導(dǎo)原則草案的基礎(chǔ)上，出臺達(dá)肝素鈉指導(dǎo)原則草案FDA.2011DraftGuidanceonEnoxaparinSodium;FDA.2012DraftGuidanceonDalteparinSodium;第32頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三用藥教育材料第33頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三我國低分子肝素仿制藥的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)和美國的差距2010年以前2010-2013年2013年至今沒有針對低分子肝素的仿制藥一致性評價標(biāo)準(zhǔn)低分子肝素的仿制藥按照普通化藥管理，沒有針對低分子肝素的仿制藥一致性評價標(biāo)準(zhǔn)首次出臺中國低分子肝素的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)僅要求體外藥效一致

(抗因子Xa、抗因子IIa活性等效)所有低分子肝素統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，無分類管理首次提出低分子肝素體內(nèi)藥效學(xué)等效要求要求進(jìn)行人體藥效學(xué)等效研究

(體內(nèi)血漿抗因子Xa、抗因子IIa活性)我國目前的低分子肝素仿制藥均批準(zhǔn)于2010年前華尉利，王濤。中國新藥雜志。2014；23（20）：2356-2359；IMS數(shù)據(jù)；咸達(dá)數(shù)據(jù)；中國藥監(jiān)局官方網(wǎng)站；中國藥品審評中心官方網(wǎng)；關(guān)于仿制的低分子肝素類產(chǎn)品新增技術(shù)要求的意見第34頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容01低分子肝素在ACS抗凝策略中的應(yīng)用02不同低分子肝素的來源，生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)和生物活性不同04中國低分子肝素仿制藥的質(zhì)量評價和應(yīng)用現(xiàn)狀03低分子肝素生產(chǎn)的質(zhì)量要求和仿制藥的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)第35頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三中國的低分子肝素仿制藥的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比原研藥廠寬松李京,王悅等.藥物分析雜志.2013;33:17722013年中國食品藥品檢定研究院對低分子肝素9個生產(chǎn)廠家A-I進(jìn)行抽檢（其中J和L作為原研廠標(biāo)準(zhǔn)對比）9個廠家中6個廠家的標(biāo)準(zhǔn)符合英國藥典低分子肝素的通則（A,B,H,C;F,I），其中的3個廠家對分子量及活性有更為嚴(yán)格的規(guī)定（C,F,I）。但是，整體標(biāo)準(zhǔn)低于原研廠標(biāo)準(zhǔn)我國低分子肝素仿制藥和原研藥廠家對藥品質(zhì)量的內(nèi)部要求“原研廠原料及制劑標(biāo)準(zhǔn)對末端結(jié)構(gòu)、工藝雜質(zhì)及降解雜質(zhì)等都有較嚴(yán)格的規(guī)定，而國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)還很欠缺”第36頁，講稿共42頁，2023年5月2日，星期三中國低分子肝素仿制藥的分子量分布與原研藥別較大李京,王悅等.藥物分析雜志.2013;33:17722013年，中國食品藥品檢定研究院抽檢了國內(nèi)9個廠家的106批次樣品，發(fā)現(xiàn)“國產(chǎn)低分子肝素注射劑在產(chǎn)品質(zhì)量上與國外原研廠有較大差距，亟待提高”：仿制藥原研藥分子量與分子量分布是低分子肝素的重要質(zhì)控指標(biāo)之一；與抗凝活性密切相關(guān)。歐洲藥典等均對分子量、分子量分布有明確要求分子量分布系數(shù)綜合體現(xiàn)了樣本分子量的分布情況，研究結(jié)論顯示仿制藥的分子量分布較寬，個別樣品未達(dá)到分子量分布最低要求**分子量分布（體積排阻色譜）原研藥的分子量分布較窄(分布系數(shù)D＜1.5)左圖為肝素（藍(lán)色的線）以及J,K,L3個進(jìn)口制劑低分