單室模型靜脈注射

關(guān)于單室模型靜脈注射第1頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)靜脈注射1.模型建立2.建立血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系3.基本參數(shù)的求算4.其他參數(shù)的求算5.代謝產(chǎn)物動力學(xué)一、血藥濃度1.尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系2.尿排泄量與時(shí)間的關(guān)系3.腎清除率二、尿藥排泄數(shù)據(jù)第2頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三一、血藥濃度——模型的建立單室靜脈注射特點(diǎn)：（1）能很快隨血液分布到機(jī)體各組織、器官中（2）藥物的體內(nèi)過程基本上只有消除過程（3）藥物的消除速度與體內(nèi)在該時(shí)刻的濃度（或藥物量）成正比第3頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三一、血藥濃度——模型的建立體內(nèi)過程的動力學(xué)模型：X0為靜脈注射的給藥劑量X為時(shí)間t時(shí)體內(nèi)藥物量K為一級消除速度常數(shù)XX0k第4頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三藥物的消除速度按下列一級速度進(jìn)行：（2-1）

dx/dt:體內(nèi)藥物的消除速度K：一級消除速度常數(shù)—(負(fù)號)：表示體內(nèi)藥量X隨時(shí)間t的推移不斷減少第5頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三一、血藥濃度——血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系經(jīng)拉氏變換得：

（2-2）

式中X0為靜注劑量，S為拉氏運(yùn)算因子

經(jīng)拉氏變換表第6頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三2-2式兩端除以表觀分布容積得：(2-3)兩邊取對數(shù)得

(2-4)

(2-3)、(2-4)為單室模型靜脈注射給藥后，血藥濃度經(jīng)時(shí)過程的基本公式。第7頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三一、血藥濃度——基本參數(shù)的求算從式（2-4）可知單室模型靜脈注射給藥后，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律完全取決于一級消除速度常數(shù)k和初始濃度C0,因此求算參數(shù)時(shí)應(yīng)首先求算k和C0.k和C0的求算有兩種方法：1.做圖法2.線性回歸方法第8頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三1、作圖法當(dāng)靜脈注射給藥以后，測得不同時(shí)間ti的血藥濃度Ci（i＝1，2．3，4…n)，列表如下：

表2-1不同時(shí)間的血藥濃度

根據(jù)(2-4）式，以IgC對t作圖．可得一條直線．如下圖所示。用作圖法根據(jù)直載斜率（－k／2.303）和截距（IgC0)求出k和C0.第9頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三根據(jù)(2-4）式，以IgC對t作圖．可得一條直線．如下圖所示。用作圖法根據(jù)直載斜率(－k／2.303)和截距（IgC0)求出k和C0.第10頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三2、線性回歸法作圖法人為誤差較大，在實(shí)際工作中多采用最小二乘法做直線回歸，即線性回歸法求得k和C0。第11頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三Y=bt+a根據(jù)公式（2-4）可設(shè)成第12頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三上式為一直線方程，斜率b和截距a分別為：(2-5)式中：n表示測定次數(shù)。根據(jù)上式求出a和b后，即可求出k和C0(2-6)第13頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三為計(jì)算方便，將上面的計(jì)算過程列表：根據(jù)表中的數(shù)據(jù)，利用公式(2-5)和(2-6)即可求出k和C0。第14頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三一、血藥濃度——其他參數(shù)的求算1、半衰期（t1/2）:藥物在體內(nèi)通過各種途徑消除一半所需要的時(shí)間。當(dāng)t=t1/2時(shí)，C=C0代入(2-4)得

(2-7)從(2-7)式中可見，藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)k成反比。第15頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三半衰期大小說明藥物通過生物轉(zhuǎn)化或排泄從休內(nèi)消除的快慢，也指示體內(nèi)消除過程的效率。藥物本身的特性用藥者的機(jī)體條件有關(guān)生物半衰期第16頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三用藥者的機(jī)體條件有關(guān)用藥者的生理及病理狀況能夠影響藥物的半衰期Eg.腎功能不全或肝功能受損者，均可使生物半衰期延長,增加藥物的作用時(shí)間在臨床藥物動力學(xué)研究中這類病人的半衰期需作個(gè)別測定，然后才能制定給藥方案。第17頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三

體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間即所需半衰期的個(gè)數(shù)可用下法汁算。例如消除90%所需時(shí)間為：第18頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三2、表觀分布容積（V）：是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。因?yàn)镃0=X0/V,所以V=X0/C0（2-8）

X0為靜脈注射劑量，C0為初始濃度，根據(jù)式(2-4)可以求出第20頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三3、血藥濃度—時(shí)間曲線下面積（AUC）由可得因?yàn)閯t：因此把代入，得(2-9)

第21頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三從上兩式可以看出，AUC與k和V成反比．當(dāng)給藥劑量、表觀分布容積V和消除速度常數(shù)數(shù)已知時(shí)，利用上式即可求出AUC。第22頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三4、體內(nèi)總清除率（TBCL）：是指機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。用數(shù)學(xué)式表示為：(2-1)代入得C=X/V代入得藥物體內(nèi)總清除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。(2-10)第23頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三(2-11)第24頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三例一給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量1050mg,測得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下：試求該藥的k，t1/2,V,TBCL,AUC以及12h的血藥濃度。第25頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三（1）圖解法第26頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第27頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第28頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第29頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三（2）線性回歸法第30頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第31頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三二、尿藥排泄數(shù)據(jù)血藥濃度法是求算藥動學(xué)參數(shù)的理想方法，但在某些情況下，血藥濃度測定比較困難。如：①藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法；②某些劇毒或高效藥物。用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，造成血藥濃度過低．難以準(zhǔn)確檢出；③血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測定；④缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護(hù)條件，不便對用藥對象迸行多次采血。此時(shí)，可以考慮采用尿藥徘泄數(shù)據(jù)處理的動力學(xué)分析方法。第32頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三藥物從體內(nèi)的排泄有兩條途徑經(jīng)腎排泄腎外途徑排泄尿中藥物的排泄不以恒速進(jìn)行，而是與血藥濃度成正比地變化著的一級速度過程。第33頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三XXuXnrkeknr圖單室模型靜脈注射給藥后藥物排泄示意圖X：體內(nèi)藥量ke:表觀一級腎排泄速度常數(shù)knr：表觀一級非腎排泄速度常數(shù)Xu：尿中原形藥物量Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量消除速度常數(shù)k應(yīng)是ke

與knr之和第34頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三1、尿排泄速度與時(shí)間關(guān)系（速率法）采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動力學(xué)參數(shù)須符合以下條件：①藥物服用后，有較多原形藥物從尿中排泄。②假定藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程。第35頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三1、尿排泄速度與時(shí)間關(guān)系（速率法）根據(jù)上述條件，若靜脈注射某一單室模型藥物，則原形藥物經(jīng)腎排泄的速度過程，可表示為：（2-12）為原形藥物經(jīng)腎排泄速度Xu為t時(shí)間排泄于尿中原形藥物累積量X為t時(shí)間體內(nèi)藥物量Ke為一級腎排泄速度常數(shù)第36頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三兩邊取對數(shù)（2-13）第37頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三從（2-13）式可知，以lgdXu/dt對

t作圖，可以得到一條直線，這條直線的斜率與血藥濃度作圖法(lgC-t)所得斜率相同。第38頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三所以,求k既可以從血藥濃度得到，又可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)得到。第39頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三若將直線外推與縱軸相交，即得該直線截距的對數(shù)坐標(biāo)I0，則：因此，通過該直線的截距即可求出尿排泄速度常數(shù)ke第40頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三通過速度法求ke需要注意三個(gè)問題：1、靜脈注射后．原形藥物經(jīng)腎排泄速度的對數(shù)對時(shí)間作圖，所得直線的斜率，僅跟體內(nèi)藥物總的消除速度常數(shù)k有關(guān)，因此，通過該直線求出的是總的消除速度常數(shù)k,而不是腎排泄速應(yīng)常數(shù)ke。第41頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三2、以lgdXu/dt→t作圖，嚴(yán)格講，理論上的“dXu/dt”應(yīng)為t時(shí)間的瞬間尿藥排泄速度，實(shí)際工作中是不容易或者不可能測出的，我們只能在某段間隔時(shí)間“t1→t2”內(nèi)收集尿液，以該段時(shí)間內(nèi)排泄的原型藥物量“Xu2→Xu1”即ΔXu除以該段時(shí)間“t1→t2”即Δt

，得到一個(gè)平均尿藥速度“ΔXu/Δt

”。該平均尿藥速度對該集尿期的中點(diǎn)時(shí)間“tc”作圖?？梢越频乜醋髟摱渭驎r(shí)間內(nèi)，其中點(diǎn)時(shí)間的瞬時(shí)尿藥速度。于是，采用“l(fā)gΔXu/Δt→tc”作實(shí)際的圖，以代替理論上的“l(fā)gdXu/dt→t”圖。第42頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三3、以“l(fā)gΔXu/Δt→tc”作圖時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)常會出現(xiàn)較大的散亂波動，亦即這種圖線對于測定誤差很敏感。所以，當(dāng)方法上有一定程度的處置不當(dāng)，而帶來的測定誤差時(shí)，則在“l(fā)gΔXu/Δt→tc”圖中，各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)將偏離直線較大。在這種情況下，采用目視作圖法會引起結(jié)果較大的誤差。最好采用線性最小二乘法回歸分析，以便求出的參數(shù)可信程度大一些。第43頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三4、以尿排泄速度作圖時(shí)，常常不是采用相同的時(shí)間間隔集尿，已知收集尿樣的時(shí)問間隔超過1倍的半衰期將有2％誤差；2倍8%；3倍時(shí)為19%?；卮耍灰獣r(shí)間間隔不大于或等于2倍藥物半衰期，則產(chǎn)生的誤差不大。如藥物半衰期過短以致很難在等于或小于半衰期時(shí)間間隙內(nèi)集尿時(shí)，引起的誤差較大，對這種類型的藥物，最好采用相等的集尿時(shí)間間隔。第44頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三2、尿排泄量和時(shí)間關(guān)系（虧量法）尿藥排泄速度法中，數(shù)據(jù)波動性大，有時(shí)數(shù)據(jù)散亂得難以估算藥物的生物半衰期，為克服這一缺點(diǎn)，可采用虧量法，又稱總和——減量法。一般認(rèn)為該法對藥物消除速度的波動不太敏感?，F(xiàn)將虧量法介紹如下：第45頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三(2-12)

拉氏變換因?yàn)槔献儞Q由此得出累積尿藥量與時(shí)間t的直接關(guān)系，即單室模型靜脈注射給藥，經(jīng)腎（或尿）排泄的原形藥物量Xu與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系式。(2-14)第46頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三當(dāng)（2-14）式中，當(dāng)t→∞時(shí)，最終經(jīng)腎排泄的原形藥物總量為:（2-15）從（2-15）式中看出，當(dāng)藥物完全以原形經(jīng)腎排泄時(shí),即，則：

即尿中原型藥物排泄總量等于靜脈注射的給藥劑量第47頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三(2-15)整理得：右端的ke/k稱為藥物的腎排泄率，這是一個(gè)有用的指標(biāo)，反映了腎排泄途徑在藥物的總消除中所占的比率，用符號fr來表示，則上式變?yōu)?（2-16）這個(gè)公式說明，靜脈注射給后．藥物在尿中的回收率，等于該藥物的腎排泄率。(2-17)第48頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三兩式相減兩邊取對數(shù)（2-17）第49頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三把（2-15）代入（2-17）得：（2-18）第50頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三式中,項(xiàng)稱為待排泄原型藥物量,或稱為虧量。由此可見,單室模型靜脈注射給藥,以尚待排泄的原形藥物量（即虧量）的對數(shù)對時(shí)間作圖,亦可得到一條直線，該直線的斜率亦是，截距為,如圖所示：第51頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三第52頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三綜上所述，分析單室模型靜脈注射給藥，有關(guān)動力學(xué)參數(shù)的求法有如下三種方法：1、血藥濃度的對數(shù)對時(shí)間作圖，即lgC→t作圖2、尿藥排泄速度的對數(shù)對時(shí)間作圖,即作圖3、尿藥排泄虧量的對數(shù)對時(shí)間做圖,即作圖第53頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三這三種方法作圖均為直線，其斜率均為－k/2.303，亦即三條直線是平行的，從它們的斜率均可求出k。在實(shí)際工作中，可根據(jù)實(shí)際情況選擇一種。第54頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三虧量法與尿藥排泄速度法相比，有如下特點(diǎn):

①虧量法作圖時(shí)，對誤差因素不甚敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)比較規(guī)則，偏離直線不遠(yuǎn)，易作圖，求得的數(shù)值較尿排泄速度法準(zhǔn)確，這是該法的最大優(yōu)點(diǎn)。第55頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三②虧量法作圖，需要求出總尿藥量。為準(zhǔn)確估算，收集尿樣時(shí)間較長，約為藥物的7個(gè)半衰期，且整個(gè)集尿期間不得丟失任何一份尿樣，對半衰期長的藥物來說，采用該法比較困難．這是虧量法應(yīng)用上的局限性。相比之下，速度法集尿時(shí)間只需3～４個(gè)半衰期,且作圖確定一個(gè)點(diǎn)只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因此，較易為受試者所接受。第56頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三3、腎清除率（Clr）

藥物的腎排泄動力學(xué)不僅可用腎排泄速度常數(shù)k表示，也可以用腎清除率表示。腎清除率的定義為單位時(shí)間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)，用Clr表示。第57頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三藥物的腎清除率以流速為單位，即mL/min或L／h.用藥物動力學(xué)的術(shù)語而言．腎清除率簡單的指尿藥排泄速度對血藥濃度的比值，即：(2-19)第58頁，講稿共71頁，2023年5月2日，星期三把（2-12）