調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥演示文稿

調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥演示文稿本文檔共40頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\18點20分優(yōu)選調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥本文檔共40頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\18點20分

調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥

４、血脂：血漿或血清中的脂類——膽固醇、三酰甘油、磷脂、游離脂肪酸等。

膽固醇分為膽固醇酯與游離膽固醇，相加為——總膽固醇（ＴＣ）

血脂與載脂蛋白（apo)結(jié)合成脂蛋白(Lp)。

脂蛋白——乳糜微粒，高、低、極低、中間密度脂蛋白。

５、脂代謝失常：高脂血癥、ＨＤＬ降低、脂蛋白增加。本文檔共40頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\18點20分脂蛋白的種類與炎癥的關(guān)系HDLLDLVLDL、IDL、>30nm20–22nm強效的致炎物質(zhì)9–15nm強效的抗炎物質(zhì)apoA-IapoA-IIapoEapoBapoE本文檔共40頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\18點20分臨床高脂血癥的分類臨床分型脂蛋白升高的種類血脂變化脂質(zhì)來源與AS的關(guān)系ICMTG↑↑↑，TC↑外源無關(guān)IIaLDLTC↑↑內(nèi)源明顯促進(jìn)IIbVLDL，LDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源明顯促進(jìn)IIIIDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源促進(jìn)IVVLDLTG↑↑內(nèi)源促進(jìn)VCM，VLDLTG↑↑，TC↑內(nèi)源和外源不明注：TG為甘油三酯，TC為總膽固醇本文檔共40頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\18點20分第一節(jié)調(diào)血脂藥乳糜微粒（chylomicrons，Chy）極低密度脂蛋白（very-low-densitylipoprotein，VLDL）中間密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）脂蛋白（a）（（lipoprotein（a），Lp（a））膽固醇酯（cholesterolester，CE）甘油三酯（triglyceride，TG）膽固醇（cholesterol，Ch）磷脂（phospholipid，PL）本文檔共40頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\18點20分第一節(jié)調(diào)血脂藥一、降低ＴＣ和ＬＤＬ的藥物二、降低ＴＧ和ＶＬＤＬ的藥物三、降低脂蛋白（a）——ＬＰ（a)的藥物本文檔共40頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\18點20分、主要降低ＴＣ和ＬＤＬ的藥物（一）羥甲基戊二酸單酰輔酶Ａ（HMG-CoA）還原酶抑制藥

是治療高膽固醇血癥的新一代藥物，也稱他汀類（statins）。包括氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀等。圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

本文檔共40頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\18點20分膽固醇１、人類生命必需物質(zhì)２、人腦中的含量最高３、合成性激素的主要成分來源：１、外來食物２、內(nèi)部合成（肝臟、腸）

圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

本文檔共40頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\18點20分１９６１年，美里爾制藥公司

——曲帕拉醇：因白內(nèi)障賠償２０億美元。１９７１年，日本三共公司職員遠(yuǎn)滕彰

——美伐他?。海常衬晔杖耄玻埃皟|。付出的努力：２年多試驗６０００多個菌種。

——１９８９上市普伐他汀

圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

本文檔共40頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\18點20分膽固醇與諾貝爾美國德州州立大學(xué)西南醫(yī)院：布朗、高斯坦合作，闡明肝臟如何處理膽固醇——獲得１９８５年的諾貝爾獎圖23-1HMG-CoA還原酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)

本文檔共40頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\18點20分已酰輔酶A已酰已酰輔酶AHMG-CoA合成酶HMG-CoA還原酶羥甲戊酸膽固醇他汀類藥物(-)HMG-CoA還原酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用環(huán)節(jié)本文檔共40頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\18點20分

藥理作用及機制

1、對HMG-CoA還原酶的作用抑制HMG-CoA還原酶的活性，而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成

2、對LDL受體的影響刺激細(xì)胞表面使LDL受體合成和數(shù)量增加

3、對脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響阻斷MVA的合成，使MVA的代謝產(chǎn)物膽固醇等合成下降，從而降低了血中膽固醇的濃度。本類藥在降低LDL、TG的同時，還能夠升高HDL水平，此點有別于其它類型的降血脂藥。

本文檔共40頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\18點20分４、非調(diào)血脂作用（１）對血管的保護(hù)作用（２）抗炎作用（３）抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性

本文檔共40頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\18點20分體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白結(jié)合率大于99%。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分分布于肝臟，隨膽汁排出。在肝臟代謝，主要排泄途徑是糞便，其次是經(jīng)腎排泄，約占20%左右。本文檔共40頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\18點20分臨床應(yīng)用具有顯著降血脂效果，一般可使血漿TC下降30%～40%，LDL下降35%～45%，TG中等程度下降，還有升高HDL作用。全面均衡血脂，減少冠狀動脈病(CAD)危險因素。

1、治療原發(fā)性高膽固醇血癥

2、治療繼發(fā)性膽固醇血癥

3、腎病綜合征

4、預(yù)防冠心病等心腦血管病的發(fā)生

本文檔共40頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\18點20分不良反應(yīng)

不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，常見的有胃腸道反應(yīng)：如腹痛、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等，還有頭痛、失眠；少數(shù)病人出現(xiàn)肌痛、肌無力和血漿肌酸磷酸激酶濃度升高等骨骼肌溶解癥狀。

同環(huán)孢素、煙酸、氯貝特類、紅霉素等連用，將增加骨骼肌溶解等肌病的發(fā)生率，故聯(lián)用藥物須慎重。對于有潛在肝代謝或排泄障礙、膽汁郁積的患者，應(yīng)用此類藥應(yīng)慎重，避免出現(xiàn)蓄積中毒。

本文檔共40頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\18點20分（二）膽汁酸螯合劑

這類藥共同的降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解，應(yīng)用較多的是陰離子堿性樹脂。

本文檔共40頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\18點20分

考來烯胺(Cholestyramine，消膽胺)

【藥理作用】口服后在腸道內(nèi)不被吸收，與膽酸呈不可逆的結(jié)合，阻斷其肝腸循環(huán)，使膽酸隨糞便從腸道排出１、膽汁酸結(jié)合，脂類吸收減少，膽汁酸吸收減少２、肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸作用增強３、膽固醇減少４、LDL受體增加并活性增強，介導(dǎo)含膽固醇的LDL入肝細(xì)胞５、血漿ＴＣ與ＬＤＬ減少６、ＨＭＧ－ＣoＡ還原酶繼發(fā)活性增強“三減少三增強”本文檔共40頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\18點20分【臨床應(yīng)用】

本類藥適合于治療以TC，LDL-C升高為主的家族性高膽固醇血癥和原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂蛋白血癥），對混合型高脂蛋白血癥，一般需與其它降血脂藥（如煙酸）聯(lián)合使用，以增加協(xié)同作用。另外，考來烯胺還能使血清HDL-C水平有所提高。本文檔共40頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\18點20分

常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸脹氣和便秘等，多進(jìn)食含纖維素的食物有助于緩解便秘?？紒硐┌房筛蓴_地高辛、華法林、普羅布考、氫化可的松、他汀類調(diào)血脂等藥物及脂溶性維生素如A、D、K和葉酸的吸收。生長期者服考來烯胺，每天應(yīng)補充葉酸5mg，孕婦及授乳期的成人需更多的補充。長期服用考來烯胺者，可適當(dāng)補充維生素A、D、K及鈣。不良反應(yīng)本文檔共40頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\18點20分考來替泊(Colestipol，降膽寧，降脂樹脂II號)、降膽葡胺（sephadex，降脂樹脂III號）和地維烯胺(Divistyramine)都是藥理作用和副作用基本與考來烯胺相同的陰離子交換樹脂。它們都能阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細(xì)胞LDL數(shù)量增加，降低血漿中TC，LDL-C的水平，主要用于治療II型高膽固醇血癥?？紒硖娌?、降膽葡胺和地維烯胺本文檔共40頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\18點20分(三)?；o酶Ａ膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制藥ＡＣＡＴ促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯１、肝細(xì)胞：促進(jìn)VLDL組成與釋放２、血管壁：促進(jìn)膽固醇的蓄積３、小腸：促進(jìn)膽固醇的吸收４、巨噬細(xì)胞：促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成這些都是動脈粥樣硬化的促因。藥物：甲亞油酰胺本文檔共40頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\18點20分二、主要降低ＴＧ及ＶＬＤＬ的藥物（一）貝特類——“今貝特而非昔貝特”藥理作用：調(diào)血脂作用與非調(diào)血脂作用并存。調(diào)血脂作用：１、抑制乙酰輔酶Ａ羧化酶，脂肪酸入肝減少２、ＬＰＬ活化增強，CM與VLDL分解加速３、增加ＨＤＬ合成４、促進(jìn)ＬＤＬ清除常用藥物：非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝特本文檔共40頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\18點20分非諾貝特（fenofibrate）藥理作用

1．明顯降低病人血漿TG的水平，同時也降低TC，LDL-C、IDL-C/HDL-C的比率和升高HDL-C的水平。

2．降低血漿纖維蛋白原水平，降低血液的粘滯度，改善血液的流變學(xué)。

3．降低血尿酸水平。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。本文檔共40頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\18點20分（二）煙酸類

煙酸（nicotinicacid）屬于Ｂ族維生素。

1．抑制脂肪細(xì)胞的脂肪酸分解作用。煙酸通過降低脂肪組織內(nèi)的cAMP水平，增加磷酸二酯酶活性，使脂肪酶的活性下降，抑制脂肪酸細(xì)胞的脂解作用，引起血漿游離脂肪酸水平迅速下降。

2．增加HDL水平。ＴＧ降低使HDL分解減少。

3．抑制TXA2的生成，增加PGI２的生成。本文檔共40頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\18點20分

對II、III、IV、V型高脂血癥均有效。屬于廣譜的第一線治療高脂蛋白血癥藥物，能降低血漿中包括Chy，VLDL，IDL，LDL和Lp（a）等所有致AS性質(zhì)的脂蛋白，具有很重要的臨床意義。長期應(yīng)用治療劑量的鹽酸或與降脂樹脂合用，可使AS穩(wěn)定甚至消退，降低心血管的發(fā)病率和總死亡率。此外也可用于心肌梗塞。臨床應(yīng)用本文檔共40頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\18點20分

1．皮膚癥狀。臉紅最為常見，身體其它曝光的部位（前額，頸和腳）也可波及，并有搔癢癥狀。嚴(yán)重者在用藥前給于阿斯匹林等前列腺素合成抑制劑可減輕癥狀。

2．胃腸道癥狀：主要是口炎、腸炎和腹瀉。刺激胃酸分泌，可誘發(fā)和加重潰瘍。增加血中尿酸的水平，可誘發(fā)痛風(fēng)。抑制葡萄糖代謝引起血糖升高而使糖尿病惡化。不良反應(yīng)與藥物相互作用本文檔共40頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\18點20分

3．煙酸與降脂樹脂合用可產(chǎn)生協(xié)同作用使療效增強，但若與HMG-CoA還原酶抑制藥合用，可增加肌炎不良反應(yīng)的發(fā)生，有潛在引發(fā)骨骼肌溶解的危險，應(yīng)慎重使用。

4．異煙肼可阻止煙酸與輔酶I的結(jié)合，而致體內(nèi)煙酸減少。

5．煙酸與胍乙啶等腎上腺素受體阻斷型抗高血壓藥合用，其血管擴張作用協(xié)同增強并可產(chǎn)生直立性低血壓。不良反應(yīng)與藥物相互作用本文檔共40頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\18點20分三、降低脂蛋白Lp(a)的藥物

Lp(a)是血漿中特殊的脂蛋白，它的濃度升高成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能促進(jìn)血栓形成與泡沫細(xì)胞形成。

藥物如煙酸、阿昔莫司、多沙唑嗪等。

本文檔共40頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\18點20分第二節(jié)抗氧化劑氧自由基（OFR）參與動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞受損產(chǎn)生大量OFR，OFR有強氧化性，對Lp(a)、VLDL、HDL等進(jìn)行氧化，進(jìn)一步損傷生物膜，推動動脈粥樣硬化。

本文檔共40頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\18點20分普羅布考（probucol）近年發(fā)現(xiàn)普羅布考具有很強的抗氧化作用。一、藥理作用１、抑制氧化型LDL（ox-LDL）及其引起的效應(yīng)。２、調(diào)血脂作用：使TC、LDL-C、apoAL下降。３、減輕動脈粥樣硬化病變抑制脂質(zhì)條紋和脂質(zhì)斑塊的形成，推遲動脈血管粥樣硬化的發(fā)展。本文檔共40頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\18點20分二、機制１、吸收后分布到各脂蛋白，犧牲自己被氧化為普羅布考自由基?！寡趸饔茫?、抑制HMG-CoA還原酶，膽固醇合成減少，降低LDL-C水平?！{(diào)血脂作用三、臨床應(yīng)用

普羅布考屬于中效降膽固醇藥物，可用于各型高膽固醇血癥。本文檔共40頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\18點20分第三節(jié)多烯脂肪酸=多不飽和脂肪酸根據(jù)在它們化學(xué)結(jié)構(gòu)中開始出現(xiàn)雙鍵的位置不同，主要分為兩大類。

1、N-3型：以亞麻酸為代表,還有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸（DHA）。

——主要來自生物２、N-6型：亞油酸為代表。從甲烷基端的第6個碳原子開始出現(xiàn)雙鍵，主要存在于天然的植物油中，降脂作用較弱。

——主要來自植物本文檔共40頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\18點20分

包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和α-亞麻酸（α-LNA），主要來源于海洋的動植物。如多烯康膠丸和深海魚油膠囊等均屬此類制劑，N-3PUFA比N-6PUFA有更加顯著的降血脂的作用。

EPA、DHA廣泛分布于細(xì)胞膜磷脂。