抗生素化療藥1磺胺藥

化學(xué)治療藥物(yàowù)(ChemotherapeuticAgents)化學(xué)治療：對(duì)病原菌和其它病原性微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物(yàowù)治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療或稱化學(xué)療法。金雞納樹(jīnjīnàshù)煉丹術(shù)砒霜第一頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件本章(běnzhānɡ)內(nèi)容磺胺類藥物(yàowù)及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結(jié)核藥抗抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥第二頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理想的抗菌藥物應(yīng)具備(jùbèi)以下條件：對(duì)致病菌有高度的選擇性；細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生(chǎnshēng)抗藥性；對(duì)機(jī)體的毒副反應(yīng)少；具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（如迅速吸收達(dá)到有效血藥濃度、維持時(shí)間長(zhǎng)等）；性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞；使用方便，價(jià)格低廉。MagicBullet第三頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件

第一節(jié)磺胺類藥物(yàowù)及抗菌增效劑AntibacterialSulfonamidesAgents

andAntibacterialSynerists第四頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件sulfonamides磺胺類藥物(yàowù)定義：具有對(duì)氨基(ānjī)苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)的合成藥物。第五頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1908年，德國(guó)化學(xué)家在研究偶氮染料是首次合成了對(duì)氨基苯磺酰胺（磺胺）；1932年，德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)磺胺米柯定(鹽酸鹽為百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染；通過構(gòu)效關(guān)系(guānxì)研究，百浪多息中的對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)才是藥物的有效部分；1935年，再次合成了對(duì)氨基苯磺酰胺（磺胺），并發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)體外都有抗菌活性。而且從服用百浪多息病人的尿中分離出了乙酰-氨基苯磺酰胺。第六頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件從副作用發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)新藥A.惡心、嘔吐、胃納減退(jiǎntuì)、腹瀉、頭痛等B.過敏反應(yīng)較為常見C.中性粒細(xì)胞減少溶血性貧血及血紅蛋白尿D.肝臟損害?？砂l(fā)生黃疸，高膽紅素血癥和新生兒核黃疸E.腎臟損害。可發(fā)生結(jié)晶尿、血尿、堿性尿氫氯噻嗪格列齊特第七頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和研究(yánjiū)對(duì)藥物化學(xué)的意義開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元啟示人們從體內(nèi)(tǐnèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥

開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑啟發(fā)人們從研究藥物的副作用來發(fā)現(xiàn)新藥第八頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件全身(quánshēn)感染用藥可分為短效磺胺類（t1/2<10h）中效磺胺類（t1/2=10~24h）長(zhǎng)效磺胺類（t1/2>24h）第九頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件短中效磺胺(huánɡàn)藥

磺胺(huánɡàn)二甲嘧啶(SM2)

磺胺(huánɡàn)嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）

三磺合劑第十頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件短中效磺胺(huánɡàn)藥磺胺(huánɡàn)異惡唑

(SIZ)

磺胺(huánɡàn)甲惡唑(SMZ)

磺胺乙基胞嘧啶

第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件長(zhǎng)效磺胺(huánɡàn)藥

磺胺(huánɡàn)甲氧嘧啶

(SMD)

磺胺(huánɡàn)多辛

腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶

第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件局部(júbù)感染用藥

磺胺(huánɡàn)嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺(huánɡàn)醋酰鈉(SA)

第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件命名(mìngmíng)規(guī)定：磺酰胺基上的氮為N1芳香氨基上的氮為N4以苯磺酰胺為母核，注明(zhùmínɡ)取代基以雜環(huán)為基礎(chǔ)，并注明對(duì)-氨基苯磺酰胺基在雜環(huán)取代的位置2-（對(duì)氨基(ānjī)苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SD第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件命名(mìngmíng)

5-甲基-3-（對(duì)氨基(ānjī)苯磺酰胺基）異惡唑

4-氨基(ānjī)-N-(5-甲基-3-異噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺為母核雜環(huán)為母核SMZ

5-（對(duì)氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基異惡唑4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-苯磺酰胺SIZ第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件磺胺類藥物的作用(zuòyòng)機(jī)制

Wood-Fields學(xué)說(xuéshuō)

磺胺類藥物的抑菌作用是由于其能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用，阻斷細(xì)菌四氫葉酸的合成(héchéng)，從而干擾細(xì)菌的正常生長(zhǎng)所致。第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件谷氨酸食物(shíwù)+二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸(yèsuān)二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶對(duì)氨苯甲酸一碳單位(dānwèi)核酸合成+↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件代謝(dàixiè)拮抗

設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身分摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死(zhìsǐ)合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。

設(shè)計(jì)(shèjì)原理？第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)磺酰氨基的性質(zhì)①酸性：由于磺?；膹?qiáng)吸電子性，使N1上電子密度降低，易釋出質(zhì)子而呈酸性。N1上有吸電子基時(shí)，使酸性增強(qiáng)(zēngqiáng)。②磺酰胺基比較穩(wěn)定，不易水解。SO2NHR1

R2HN第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件名稱pKa可溶于SN10.43NaOH溶液SD6.48NaCO3溶液SA5.38NaHCO3溶液磺胺(huánɡàn)藥物多難溶于水，利用其酸性可制成鈉鹽，配制成水針劑。因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水劑時(shí)，須防CO2。近似四面體，硫原子處于中心(zhōngxīn)位置，整個(gè)基團(tuán)的電子極化度較小不易受到H+或OH-的進(jìn)攻，故不易水解第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)③重金屬離子取代反應(yīng)(fǎnyìng)：磺酰胺基的原子可被銀、鈷、銅等離子所取代，生成不同顏色的難溶性沉淀。與硫酸銅的呈色SA藍(lán)綠色沉淀(chéndiàn)SD黃綠色沉淀

紫色沉淀SMZ草綠色沉淀藥典規(guī)定的鑒別方法第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)①堿性：由于對(duì)位磺酰胺基吸電子的影響，使芳氨基的堿性比苯胺還弱，雖能溶于礦酸中，但不能形成(xíngchéng)穩(wěn)定的鹽。SO2NHR1

R2HN酸堿性第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)②自動(dòng)氧化：一般游離子磺胺類藥物不易發(fā)生自動(dòng)氧化，而其鈉鹽則較易發(fā)生氧化，尤其其在空氣中受日光(rìguāng)照射時(shí)易發(fā)生氧化變色，因此磺胺類藥物的鈉鹽注射液需加抗氧劑，安瓿內(nèi)充N2以隔絕空氣。SO2NHR1

R2HN第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件理化(lǐhuà)性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)③重氧化偶合：磺胺藥物在酸性溶液中，與亞硝酸鈉定量地完成重氮化反應(yīng)而生成(shēnɡchénɡ)重氮鹽，故可用標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鈉液進(jìn)行滴定（藥典含量測(cè)定方法）SO2NHR1

R2HN第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件合成(héchéng)以磺胺(huánɡàn)嘧啶為例，用反合成分析法（或倒推法）來設(shè)計(jì)合成路線。第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件下面主要介紹兩種合成方法：（1）對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯法乙酰苯胺與氯磺酸反應(yīng)，引入磺酸基，然后與過量的氯磺酸反應(yīng)，形成(xíngchéng)氯磺酰基，接著與相應(yīng)的胺縮合，最后水解除去乙?；吹盟杌前奉愃幬?。磺胺(huánɡàn)甲噁唑的合成第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件（1）對(duì)乙酰氨基(ānjī)苯磺酰氯法第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件（2）對(duì)氨基(ānjī)苯磺酰胺法以對(duì)氨基(ānjī)苯磺酰胺與相應(yīng)的鹵代雜環(huán)反應(yīng)，即得所需磺胺類藥物。第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件磺胺類藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系對(duì)氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對(duì)位，而鄰位或間位異構(gòu)體無抑菌活性。芳伯氨基上的取代基對(duì)抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺(huánɡàn)藥沒有取代基，如有取代基者，必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，否則無效。SO2NHR1

R2HN第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件磺酰胺基單取代可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代時(shí)抑菌作用明顯增強(qiáng)，而雙取代化合物一般活性喪失。苯環(huán)被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。磺胺類藥物(yàowù)的抗菌活性和解離常數(shù)pka值有密切關(guān)系，當(dāng)pka值為6~7.4時(shí)抗菌作用最強(qiáng)?；前奉愃幬?yàowù)的構(gòu)效關(guān)系SO2NHR1

R2HN第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件

抗菌增效劑

Antibacterialsynerists

是一類與某類抗菌藥物配伍使用時(shí)，以特定的機(jī)制增強(qiáng)該類抗菌藥物活性的藥物。抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他(qítā)藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和。

第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件磺胺(huánɡàn)甲惡唑+甲氧芐啶復(fù)方(fùfāng)新諾明5:1甲氧芐氨嘧啶(mìdìnɡ)第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件作用(zuòyòng)機(jī)理和構(gòu)效關(guān)系增效機(jī)制：與磺胺連用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從概率(gàilǜ)角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍選擇性：對(duì)二氫葉酸還原酶的差異對(duì)人的親和力是對(duì)細(xì)菌的10000至60000分之一，所以(suǒyǐ)，毒性小第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件Trimethoprim的合成(héchéng)

+甲氧丙氰第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一種(yīzhǒnɡ)合成方法第三十五頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件以沒食子酸為原料生成3，4，5-三甲氧基苯甲醛3，4，5-三甲氧基苯甲醛與β-甲氧丙氰生成β甲氧基-α-（3，4，5-三甲氧基苯甲叉基）-丙氰，在與硝酸胍環(huán)和生成TMP3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一種合成(héchéng)方法：以香蘭醛為原料，經(jīng)溴化、水解、甲基化制得。第三十六頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件重點(diǎn)內(nèi)容1，重點(diǎn)藥物–磺胺嘧啶–甲氧芐氨嘧啶2，磺胺的基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)和分類3，抗代謝學(xué)說4，作用機(jī)制和增效的原理5,化學(xué)治療藥物第三十七頁(yè)，共三十九頁(yè)。編輯課件第三