妊娠高血壓綜合征病因?qū)W研究進(jìn)展與展望

妊娠(rènshēn)高血壓綜合征病因?qū)W研究進(jìn)展與展望第一頁，共三十一頁。編輯課件概述(ɡàishù)妊娠高血壓綜合征（妊高征）是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及死亡率升高的主要原因國際國內(nèi)學(xué)者，對妊高征的病因及發(fā)病機(jī)理、治療(zhìliáo)及預(yù)防進(jìn)行了深入的研究工作我國婦產(chǎn)科學(xué)界對妊高征的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，并取得了可喜的進(jìn)步公認(rèn)的妊高征的主要發(fā)病機(jī)理是內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷學(xué)說。第二頁，共三十一頁。編輯課件1988年，Rodge等發(fā)現(xiàn)妊高征患者血清中存在細(xì)胞毒性因子，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮激活，功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞合成(héchéng)分泌的血管收縮因子（如內(nèi)皮素、血栓素A2）增加，血管舒張因子（如一氧化氮、前列環(huán)素）下降，凝血因子（如Ⅷ因子，血栓素A2）增加，抗凝因子（如抗凝血酶－Ⅲ，凝血酶調(diào)節(jié)素）減少第三頁，共三十一頁。編輯課件上述因素引發(fā)小動脈痙攣、血壓升高、血管通透性增加、血液濃縮、血管內(nèi)凝血等一系列病理生理改變血管收縮因子/舒張因子平衡失調(diào)（如血栓素A2/前列環(huán)素增高；內(nèi)皮素/一氧化氮比率升高）及高凝狀態(tài)和DIC學(xué)說，現(xiàn)在看來，這些均屬于血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致(dǎozhì)的結(jié)果，而不是引起妊高征的病因

第四頁，共三十一頁。編輯課件四種(sìzhǒnɡ)學(xué)說免疫學(xué)說胎盤(tāipán)或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說氧化應(yīng)激學(xué)說遺傳學(xué)說第五頁，共三十一頁。編輯課件免疫學(xué)說妊娠是一種成功的半同種移植現(xiàn)象，其成功有賴于妊娠母體的免疫耐受，這種免疫一旦被打破，則導(dǎo)致病理妊娠妊高征與免疫相關(guān)的有力證據(jù)，是患者螺旋小動脈出現(xiàn)(chūxiàn)急性粥樣硬化病變和纖維素樣壞死及血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤，此病理表現(xiàn)與腎移植患者急性排斥反應(yīng)所出現(xiàn)(chūxiàn)的急性血管炎相似患者的血管壁上可見明顯的免疫球蛋白（IgM）和補(bǔ)體（C3）沉積。第六頁，共三十一頁。編輯課件妊高征免疫耐受的打破與以下因素有關(guān)

（1）精子抗原的低暴露：精子攜帶有男方的組織相容性抗原，女方接觸其丈夫精子機(jī)會越多，就可能對丈夫同種抗原識別和反應(yīng)增強(qiáng)，也就越容易引發(fā)免疫耐受，越不容易發(fā)生妊高征。所以，妊高征多發(fā)于初孕婦，再次妊娠發(fā)病的可能性極小(jíxiǎo).曾將妊高征稱之為初孕（primigravidity）疾病第七頁，共三十一頁。編輯課件流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)，婦女如前次為正常妊娠，再婚后再次妊娠，妊高征的發(fā)病率可如同初孕。因此，目前有人將妊高征改為一種初父親（primipaternity）疾病。人工授精和贈卵均導(dǎo)致妊高征的發(fā)病率增加這種現(xiàn)象也支持了上述觀點(diǎn)第八頁，共三十一頁。編輯課件（2）同種異體抗原超負(fù)荷：妊高征患者(huànzhě)無論是大胎盤還是小胎盤，其滋養(yǎng)細(xì)胞均表現(xiàn)為成熟障礙，因而母胎界面存在著同種異體抗原超負(fù)荷。

第九頁，共三十一頁。編輯課件（3）滋養(yǎng)細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原（HLA）－G和HLA－C表達(dá)異常；HLA－G和HLA－C是非經(jīng)典的HLA－I類抗原，可以與自然殺傷（NK）細(xì)胞抑制受體結(jié)合(jiéhé)，誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)，是誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受的重要機(jī)制之一。有報(bào)道，妊高征患者的滋養(yǎng)細(xì)胞HLA－GmRNA表達(dá)減少，這可能導(dǎo)致免疫耐受下降第十頁，共三十一頁。編輯課件（4）T淋巴細(xì)胞亞群的變化：我們研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女CD4/CD8比率下降，而妊高征時CD4/CD8增加以及Ts細(xì)胞數(shù)量和功能均下降。最近有報(bào)道，正常孕婦輔助T細(xì)胞（TH）1/TH2比率傾向于TH2，而妊高征則傾向于TH1。這些都表明(biǎomíng)，妊高征TH1介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，以及與其相關(guān)聯(lián)的滋養(yǎng)細(xì)胞免疫損傷加重。第十一頁，共三十一頁。編輯課件胎盤(tāipán)或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說

目前公認(rèn)的看法是，子宮缺血實(shí)質(zhì)是胎盤或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血，其原因在于(zàiyú)子宮螺旋小動脈生理重鑄過程障礙，表現(xiàn)為螺旋小動脈重鑄的數(shù)量明顯減少，并且重鑄的深度大部僅限于蛻膜段的小動脈，因此這些病理現(xiàn)象也稱之為“胎盤淺著床“在胚胎著床和胎盤發(fā)育早起即存在滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧重鑄過程是滋養(yǎng)細(xì)胞生理性浸潤的結(jié)果，所以重鑄障礙的實(shí)質(zhì)應(yīng)該是滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降的結(jié)果第十二頁，共三十一頁。編輯課件滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(jìnrùn)行為受到母胎界面的黏附分子、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶水平的調(diào)控，一旦調(diào)控失調(diào)，即可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(jìnrùn)能力下降其失常表現(xiàn)如下:第十三頁，共三十一頁。編輯課件（1）滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞表面黏附分子表型轉(zhuǎn)化障礙。整合素α6和β4與細(xì)胞黏附有關(guān)，整合素α1、α5和β1與細(xì)胞的浸潤有關(guān)。早期胚胎粘連、附著、浸潤、著床及胎盤形成過程中，滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞黏附分子表型隨之發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)化。而一旦表型轉(zhuǎn)化障礙，則可導(dǎo)致滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞浸潤能力受損和淺著床。有報(bào)告指出，妊高征滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞整合素α6和β4呈持續(xù)高表達(dá)，反映妊高征滋養(yǎng)(zīyǎng)細(xì)胞黏附能力增強(qiáng)而浸潤能力下降第十四頁，共三十一頁。編輯課件（2）生長因子表達(dá)異常。胎盤生長因子、胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子均有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和（或）浸潤的能力。最近我們研究發(fā)現(xiàn)，妊高征胎盤絨毛(róngmáo)胎盤生長因子基因表達(dá)下降，血管內(nèi)皮生長基因表達(dá)呈代償性增高。

第十五頁，共三十一頁。編輯課件（3）滋養(yǎng)細(xì)胞分泌溶解基質(zhì)蛋白酶的能力下降。目前(mùqián)了解滋養(yǎng)細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤能力與基質(zhì)金屬蛋白酶的活性有關(guān)。我們初步研究發(fā)現(xiàn)，妊高征患者滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶2，9明顯降低，而其抑制物金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP－1）表達(dá)升高（4）胎母免疫平衡或免疫耐受失調(diào)。胚胎遭受免疫攻擊，滋養(yǎng)細(xì)胞受累。第十六頁，共三十一頁。編輯課件氧化應(yīng)激學(xué)說(xuéshuō)

氧化應(yīng)激（oxidativestress）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化。氧化應(yīng)激的毒性效應(yīng)最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤和釋放多種蛋白酶，而且還可以通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶中介呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生(chǎnshēng)大量氧化中間產(chǎn)物，如O2－、OH、H2O2，這些物質(zhì)能與膜和DNA結(jié)合產(chǎn)生(chǎnshēng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而致細(xì)胞損傷。第十七頁，共三十一頁。編輯課件妊娠期氧化應(yīng)激的底物增加，這包括血漿中和膜上多不飽和脂肪酸、膽固醇及脂質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)正常婦女血中脂質(zhì)過氧化物水平從妊娠中期開始明顯升高，直至孕晚期，表明妊娠本身就存在脂質(zhì)過氧化抗氧化(yǎnghuà)劑－維生素E在正常孕婦血漿中高于未孕婦。因此正常妊娠期氧化(yǎnghuà)和抗氧化(yǎnghuà)作用保持相對平衡。以致不會產(chǎn)生氧化(yǎnghuà)過激第十八頁，共三十一頁。編輯課件

妊高征時過氧化物的底物增加，先兆子癇患者血漿中甘油三酯和游離脂肪酸水平相當(dāng)于正常妊娠的兩倍，而且還伴有較小的、密度增高(zēnggāo)的低密度脂蛋白顆粒增加，這種顆粒更易被氧化。妊高征時參與氧化應(yīng)激的某些酶活性也增強(qiáng)：如黃嘌呤氧化酶（XO）及其前體黃嘌呤脫氫酶（XD）。我們研究表明，在胎盤缺血再灌注時，XO和XD均可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化第十九頁，共三十一頁。編輯課件妊高征患者還存在抗氧化作用減弱(jiǎnruò)，抗氧化劑減少或活性下降。研究發(fā)現(xiàn)，先兆子癇患者血漿中抗壞血酸濃度比正常妊娠降低50％。胎盤局部抗氧化作用減弱(jiǎnruò)，如抗氧化劑（如血漿鐵還原能力）和某些抗氧化酶表達(dá)減少或活性下降。此外先兆子癇的患者胎盤組織中缺乏清除H2O2的谷胱甘肽過氧化物酶，導(dǎo)致脂質(zhì)氫過氧化物產(chǎn)生增多。第二十頁，共三十一頁。編輯課件妊高征時存在氧化應(yīng)激，主要脂質(zhì)過氧化物明顯增高，如硫巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)、8－異前列腺素F2α；蛋白質(zhì)過氧化物明顯增加，如硝基酪氨酸、羥基蛋白質(zhì)。妊高征時氧化應(yīng)激的易感性增加不僅與血脂紊亂有關(guān)，可能還與酯酶基因異常有關(guān)。此外(cǐwài)妊高征時蛻膜動脈出現(xiàn)一種特征性的急性粥樣化改變，也證明此處可能存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，使脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)第二十一頁，共三十一頁。編輯課件氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要來源為缺血再灌注。從妊高征臨床觀察來看，特別是重度患者，由于小動脈痙攣和臟器低血液灌注量，被成為(chéngwéi)慢性休克狀態(tài)，因此，重度妊高征患者體內(nèi)存在缺血再灌注病理改變。從孕卵早期著床到胎盤循環(huán)建立，也存在生理性的缺血再灌注。氧化應(yīng)激也可由免疫反應(yīng)引起，妊高征可以是一種同種免疫疾病，表現(xiàn)為TH1/TH2平衡向TH1偏移。我們試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，絨毛在低氧狀態(tài)（氧濃度5％）下培養(yǎng)可以TH1細(xì)胞分泌明顯增加和中性白細(xì)胞激活。所以，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的重要原因。第二十二頁，共三十一頁。編輯課件遺傳學(xué)說妊高征存在家族遺傳傾向，主要表現(xiàn)為母系遺傳。家系分析發(fā)現(xiàn)，妊高征患者一級親屬的發(fā)病率比無家族史的孕婦高5倍。二級親屬的發(fā)病率仍高出2倍，表明(biǎomíng)孕婦對妊高征有遺傳易感性其遺傳規(guī)律目前仍有爭議，主要包括：常染色體隱形遺傳、常染色體不全性顯性遺傳、多基因遺傳、致病基因與X染色體連鎖或胚胎發(fā)育中基因突變、線粒體遺傳。目前傾向于多基因遺傳

第二十三頁，共三十一頁。編輯課件目前研究較多的易感基因如下:線粒體基因：(1)胎盤LCHAD酶缺乏；（2）線粒體DNA突變：tRNA3243A－G；8344A－G以及5kb和7.4kb片斷缺失凝血因子：（1）VLeiden：凝血因子V發(fā)生1691G－A，導(dǎo)致506精－谷突變，可產(chǎn)生活化蛋白C（APCR）抵抗導(dǎo)致高凝狀態(tài)。妊高征特別是重度早發(fā)型先兆子癇孕婦多數(shù)(duōshù)合并活化蛋白C抵抗，其中部分患者攜帶該基因突變；（2）凝血酶原基因多態(tài)性：該基因2020核苷酸發(fā)生G－A；（3）凝血酶原調(diào)節(jié)蛋白（TM）：TM455丙氨酸（Ala）和頡氨酸（VoL）兩種等位基因未見異常

第二十四頁，共三十一頁。編輯課件腫瘤(zhǒngliú)壞死因子α（TNF－α）基因：妊高征患者外周血及胎盤TNF－α及其受體基因表達(dá)頻率增加，造成TNF－α合成增加，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷。亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）：其667位核苷酸C－T突變，可導(dǎo)致葉酸缺乏和高半胱氨酸血癥，致血管內(nèi)皮損傷，引起妊高征第二十五頁，共三十一頁。編輯課件參與脂質(zhì)代謝的易感基因：（1）脂蛋白脂肪酶基因（LPL）；高脂血癥脂蛋白脂肪酶基因又60多處位點(diǎn)可發(fā)生突變(tūbiàn)，其中3處與妊高征有關(guān)聯(lián)：（2）載脂蛋白基因：epsilonh2型頻率增高。內(nèi)皮型一氧化氮合成酶基因（eNOS）：妊高征患者胎盤eNOS表達(dá)下降，可引起擴(kuò)血管因子NO合成減少，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)失衡第二十六頁，共三十一頁。編輯課件內(nèi)皮素1基因（ET－1）：妊高征患者胎盤ET－1mRNA含量(hánliàng)顯著增加，可造成縮血管因子ET合成增加，血管張力增加。血管緊張素原（AGT）基因：（1）蛋氨酸（Met－235）：MM型妊高征發(fā)生率下降，TT型婦女20％發(fā)生妊高征。T235與啟動子區(qū)A（6）G突變存在連續(xù)性；（2）AGT基因28位核苷酸存在C—T堿基突變導(dǎo)致第10位氨基酸發(fā)生亮氨酸－苯丙氨酸改變；（3）Ag－Ⅱ1型受體（AT－1）主要突變區(qū)有573、1062、1166等位點(diǎn)。573T突變與妊高征有關(guān)。第二十七頁，共三十一頁。編輯課件HLA－DR4基因：妊高征患者該基因頻率明顯增高，造成母胎相容性增加有關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)等位基因0405基因頻率明顯增加。HLA－G表達(dá)(biǎodá)下降。PRE/E基因1：Arngrimsson等在對冰島343個妊高征患者家系進(jìn)行全基因組掃描分析，moses等對澳大利亞和新西蘭的121個先兆子癇的患者和34個家系進(jìn)行多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析，均提示2p13位點(diǎn)可能為妊高征的易感基因，他們建議將此2p13位點(diǎn)命名為PRE/E基因1（也稱PREG1）第二十八頁，共三十一頁。編輯課件總結(jié)(zǒngjié)根據(jù)目前妊高征病因及發(fā)病機(jī)理的研究結(jié)果，可以形成一元化的學(xué)說妊高征與多基因有關(guān)，這種多基因的遺傳背景使妊高征的易感性增加，胎母免疫(miǎnyì)平衡或免疫(miǎnyì)耐受失調(diào)，胎母界面生理性免疫(miǎnyì)抑制反應(yīng)減弱，TH1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫(miǎnyì)反應(yīng)增強(qiáng)，滋養(yǎng)細(xì)胞受累且浸潤能力下降，胎盤淺著床，造成胎盤缺血缺氧，胎盤缺血缺氧以及局部細(xì)胞免疫(miǎnyì)反應(yīng)增強(qiáng)，胎盤局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起脂質(zhì)過氧化和絨毛間隙的白細(xì)胞活化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引發(fā)妊高征的發(fā)生第二十九頁，共三十一頁。編輯課件展望(zhǎnwàng)展望未來，只要我們在以往研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)圍繞著遺傳、母胎界面(jièmiàn)免疫耐受、滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧和脂質(zhì)過氧化4個方面，從妊娠晚期追溯到妊娠早