孕產婦臨床合理用藥

關于孕產婦臨床合理用藥第1頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三孕婦在妊娠期間可能因為并發(fā)各種疾病而使用藥物。由于妊娠期是一個特殊的生理時期，在孕婦體內，藥物會出現藥代動力學和藥效的變化；藥物也可能通過胎盤屏障，對胚胎造成不良影響。第一部分孕產婦臨床合理用藥的重要性第2頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三妊娠期間，孕婦體內雌、孕激素水平大幅度增加，使腸蠕動減弱，藥物在消化道內停留時間延長。有些藥物在解毒時，葡萄糖醛酸藥物結合能力被抑制，而導致藥物在體內蓄積增加。雌激素水平的增加，膽汁在肝臟淤積，也可使藥物在肝臟的廓清速度下降。妊娠期間一般腎臟過濾率會有所增加，使藥物經腎臟的排出加快。但如果發(fā)生妊娠并發(fā)癥導致腎功能受損，藥物排出會受到影響。妊娠期血容量的增加會使有些藥物在血中濃度下降；血容量增加也會使白蛋白濃度降低，同一些藥物的結合量也減少，使血中游離藥物濃度相對增加。(一)藥物代謝在孕婦體內的變化第3頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

(二)藥物對胎兒的影響

妊娠前期：從女性發(fā)育成熟到卵子受精時期：使用藥物一般比較安全。但要注意在體內半衰期長的藥物，它可能會影響胚胎的正常生長。

大致分以下幾個時期一第4頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

(二)藥物對胎兒的影響受精第1日～第14日：受精卵發(fā)育到胚細胞形成。這段時間里，如果藥物導致大量胚囊細胞受損，會導致胚胎的死亡。如果只有少量細胞受損，不會影響其它胚囊細胞最終分化發(fā)育成為正常個體。二第5頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

受精第15日～妊娠3個月左右：該期是經典的致畸期。這段時間內，首先是心臟、腦開始分化發(fā)育，繼而是眼、四肢、性腺與生殖器官等。由于各種器官、軀干、四肢在這短短的時間內迅速分化，所以極易受到包括藥物毒性在內的各種致畸因素影響。一旦正在分化器官受到影響，就可能形成畸形。這段時期內，藥物毒性作用越早，發(fā)生畸形可能越嚴重。三(二)藥物對胎兒的影響發(fā)育4周的胎兒

頸部已經開始變得明顯，心臟和血管繼續(xù)發(fā)育8周的胎兒眼瞼和耳朵正在形成，同時胎兒的手臂和腿已經形成，手指和腳指正在長長，并越來越明顯。第6頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

妊娠3個月～分娩：胎兒各主要器官基本分化完成，并繼續(xù)發(fā)育生長。這段時期藥物致畸可能性大大下降。但有些藥物仍可能影響到胎兒正常的發(fā)育。四(二)藥物對胎兒的影響12周的胎兒已經開始有她自己的動作了。能聽到胎兒的心跳聲。這時候胎兒的性器官也開始變得清楚了。20周的胎兒

這個階段的胎兒可以作吮吸拇指、打哈欠、伸懶腰并做鬼臉等動作。第7頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

A級經臨床對照研究，無法證實藥物在早期妊娠與妊娠中晚期對胎兒危害作用，所以對胎兒傷害可能性最微小。是沒有致畸性的藥物。

B級經動物實驗研究未見對胎兒的危害。無臨床對照實驗，沒有得到有害證據。可在醫(yī)生觀察下使用。

C級動物實驗表明對胎兒有不良影響。由于沒有臨床對照實驗，只能在充分權衡藥物對孕婦的好處、胎兒潛在的利益和對胎兒的危害情況下，謹慎使用。

D級有足夠的證據證明對胎兒有危害性。只有在孕婦有生命威脅或患嚴重疾病，而其他藥物又無效的情況下考慮使用。X級各種實驗證實會導致胎兒異常。除了對胎兒造成的危害外，幾乎沒有益處。是孕前或妊娠期間禁用藥物。(三)妊娠藥物危險性分級(FDA分級)：第8頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三妊娠藥物危險性分級FDA分級標準A級:沒有致畸性B級：醫(yī)生觀察下使用C級：權衡利弊謹慎使用D級：其他藥物無效時考慮X級：孕前或妊娠期禁用第9頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三沙立度胺早期四肢長骨多處缺損、指趾畸形、短肢或無肢“海豹肢體畸形”心、眼、耳、腎、受損及鎖肛甲氨蝶呤早期無腦兒、腦積水、腭裂、流產環(huán)磷酰胺早期四肢及外鼻畸形、腭裂、耳缺如己烯雌酚妊娠期女胎青春期患陰道腺病、男性女性化、睪丸發(fā)育不良雄激素早期女胎男性化丙硫氧嘧啶妊娠期成骨遲緩、智力低下、甲狀腺腫甲硫咪唑早期長期應用甲狀腺機能低下四環(huán)素早期手指畸形、先天性白內障、長骨發(fā)育不良后期乳齒黃染、琺瑯質形成不全腎上腺皮質激素早期腭裂、無腦兒、并指畸形、死胎、成骨遲緩(四)常用孕婦用藥對胎兒的影響

續(xù)下頁第10頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉妊娠期腭裂、唇裂、心臟、骨骼發(fā)育不全苯巴比妥妊娠期四肢畸形、肝、腦缺損氯丙嗪妊娠期腦發(fā)育不良、視網膜病變氯氮早期腭裂、唇裂甲丙氨酯早期先天性心臟病水楊酸類妊娠期腎畸形、中樞神經損害、發(fā)育障礙、新生兒紫癜、死胎非那西丁妊娠期腎、骨骼畸形美可洛嗪早期唇裂、腭裂、小肢癥、腦脊髓功能障礙苯海拉明妊娠期唇裂雙香豆素妊娠期軟骨發(fā)育不良、顱內出血、死胎華法林早期小頭畸形、大腦發(fā)育不良、先天性失明氯喹妊娠期耳聾、腦積水、。腎畸形、死胎鏈霉素妊娠期耳聾接上頁第11頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三為提高細菌性感染的抗菌治療水平，保障患者用藥安全及減少細菌耐藥性，2004年8月19日衛(wèi)生部頒布了《抗生素臨床應用原則》，對感染性疾病中最重要的細菌性感染的治療原則及預防性應用指征以及合理給藥方案的制訂原則進行了闡述，并列出了常用抗生素的適應證及注意事項、各種常見細菌性感染的病原體治療。中華醫(yī)學會婦產科學分會感染性疾病協作組根據婦產科感染性疾病的特點，制定《婦產科抗生素使用指南》(《指南》)，希望能更好地幫助婦產科臨床醫(yī)師正確使用抗生素。

第二部分抗生素臨床應用第12頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

臨床應用抗生素的基本原則

(2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。

(1)有無應用抗生素的指征；

第13頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三一、妊娠期抗生素的應用

需考慮藥物對孕婦和胎兒兩方面的影響。對胎兒有致畸或明顯毒性作用的藥物，如四環(huán)素類、喹諾酮類等，妊娠期避免應用。對孕婦和胎兒均有毒性作用的藥物，如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等，妊娠期避免應用；確有應用指征時，須在血藥濃度監(jiān)測下使用，以保證用藥安全、有效。

產科常見感染及抗生素應用第14頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

妊娠期感染應使用藥物毒性低，對胎兒及孕婦均無明顯影響，也無致畸作用藥物，如青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類等。

請注意第15頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三妊娠期應用抗生素的危險性分類

FDA分類

：無

：青霉素類、紅霉素、兩性霉素B、甲硝唑、頭孢菌素類、阿奇霉素、特比荼芬、呋喃妥因、青霉索類+β內酰胺酶抑制劑、克林霉素、利福布丁、氨曲南、磷霉素、乙胺丁醇、美羅培南、克霉唑、厄他培南

：亞胺培南(或)西司他丁、氟康唑、磺胺藥(或)甲氧芐啶、乙胺嘧啶、氯霉素、伊曲康唑、氟喹諾酮類、利福平、克拉霉素、酮康唑、利奈唑胺．異煙肼、萬古霉素、氟胞嘧啶、咪康唑、吡嗪酰胺、伊曲康唑、制霉菌素

：氨基糖苷類、四環(huán)素類

：奎寧，乙硫異煙胺，利巴韋林A類B類C類D類X類第16頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

哺乳期抗生素的應用

1.哺乳期感染者接受抗生素治療后，藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物濃度不高，不超過哺乳期患者每日用藥量的1％；2.少數藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、甲硝唑等。3.青霉素類、頭孢菌素類等β內酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中濃度低。然而，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒的潛在影響，并可能出現不良反應。第17頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

如氨基糖苷類抗生素可導致乳兒聽力減退；氯霉素可致乳兒骨髓抑制；磺胺甲惡唑等可致核黃疸、溶血性貧血；四環(huán)素類可致乳齒黃染；青霉素類可致過敏反應等；因此，治療哺乳期感染者時，應避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺等藥物。哺乳期感染者應用任何抗生素時，均宜暫停哺乳，停止哺乳時間可根據不同藥物代謝的時間而定。警惕這些常用抗生素對乳兒的不良影響第18頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬IU，即可致畸，而成為X類藥物。分類B等級的藥物亦不很多，可喜的是日常用的抗生素均屬此類。溴隱亭、胃復安、胰島素、二甲雙胍、硫酸鎂、氨甲環(huán)酸均屬B類藥第三部分其它等級藥物分類A等級分類B等級第19頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三在抗結核藥物中，僅乙胺丁醇是B類藥。在常用的解熱鎮(zhèn)痛藥中吲哚美辛(消炎痛)、雙氯芬酸(扶他林)、布洛芬(芬必得)均屬B類藥。要注意的是，妊娠32周后，服用吲哚美辛有可能使胎兒發(fā)生動脈導管狹窄或閉鎖，以致胎兒死亡。32周后不應再服吲哚美辛。在心血管系統(tǒng)藥物中洋地黃、地高辛及毛花甙丙(西地蘭)均屬B類藥。腎上腺皮質激素類藥物中強的松也屬B

類藥。其它等級藥物有哪些?第20頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

這一類藥物或者問世時間不夠長或者較少在孕婦中應用，主要在早期妊娠對胎兒是否會造成損害尚無報道，故難以有比較確切的結論。以抗生素類的喹諾酮類藥物為例，該類藥物在動物實驗中發(fā)現氧氟沙星對軟骨有損害。分類C等級的藥物較多。對C類藥物的使用要謹慎，如果有可以替代的藥物則選用替代的藥，否則在權衡利弊后，向患者或患者家屬說明選用該藥的理由。分類C等級第21頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三阿司匹林、撲爾敏、阿托品、654-2、HCT、西沙必利、番瀉葉、地塞米松、HCG、利福平、無環(huán)鳥苷、疫苗、免疫球蛋白、B12、V-C、V-D、K1;抗病毒藥，大多屬于C類，如阿昔洛韋，即無環(huán)鳥苷及治療AIDS病的齊多夫定。部分抗癲癇藥和鎮(zhèn)靜劑如乙琥胺、非氨脂、巴比妥、戊巴比妥等。自主神經系統(tǒng)藥物中，擬膽堿藥、抗膽堿藥均屬C類；擬腎上腺素藥中部分屬C類，如腎上腺素、麻黃素、多巴胺等在腎上腺皮質激素類藥物中，倍他米松及地塞米松均屬C類藥分類C等級第22頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三降壓藥中甲基多巴、哌唑嗪及所有常用的血管擴張藥，如酚安拉明、安拉唑林、戊四硝脂均屬C類藥，利尿劑中呋噻米、甘露醇均為C類藥。降壓藥第23頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三降壓藥按其作用機制和特點大致可分為以下幾類1)血管擴張藥；2)α、β受體阻滯藥；3)鈣通道阻滯藥；4)中樞性降壓藥；5)血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）；6)其它降壓藥。降壓藥的品種繁多，但多數降壓藥缺乏孕期應用的經驗。因而多數屬C級。因為妊娠期用藥除需注意藥物對母體的影響外，尚須顧及胎兒的安全性?，F就妊娠期最常用的降壓藥作一簡要介紹。降壓藥物的種類和藥物選擇第24頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三1.肼屈嗪:（FDA）分類為C類，肼屈嗪無交感神經阻滯作用，能直接松弛小動脈平滑肌，從而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好，主要在肝內經乙酰化代謝轉化?？诜委熭p度高血壓，每日3次，每次15-20mg。靜脈給藥用于高血壓急癥的治療，劑量為12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml靜脈滴注，一般為20滴/分－30滴/分。肼屈嗪容易通過胎盤，臍血中的藥物濃度稍高于母血。迄今尚無關于應用本品致胎兒畸形的報道。由于肼屈嗪不影響子宮－胎盤血流灌注，對胎兒較安全，故本品較普遍用于治療妊娠期高血壓。肼屈嗪（肼苯達嗪）硝酸甘油、硝普鈉等

血管擴張藥第25頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三1拉貝洛爾

FDA分類為C類。拉貝洛爾除有β受體阻滯作用外，尚兼有α受體阻滯作用。應用本品可降低血壓、減慢心率，但不抑制心肌，不減少心排血量。但有心力衰竭者不應使用本品。拉貝洛爾能通過胎盤，臍血平均藥物濃度約為母血藥物濃度的40-80%。目前尚無關于應用本品致胎兒畸形的報道。而且有研究證明本品不會減少子宮－胎盤血流灌注，有利于胎兒生長發(fā)育。有文獻報道本品有促進胎肺成熟的作用。亦有文獻報道其有促進子宮收縮的作用，有早產傾向的病人不宜使用?？诜┝块_始為每次100mg，每日2次-3次?？稍黾又撩看?00mg，每日3次-4次。重癥高血壓可靜脈注射50~100mg，加入5%葡萄糖按0.2-0.6mg/min靜脈滴注，5日為一療程，血壓穩(wěn)定后改口服。

α、β受體阻滯藥拉貝洛爾（柳胺芐心定）、酚妥拉明、美托洛爾（倍他樂克）、第26頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三2

酚妥拉明

FDA分類為C類，酚妥拉明為α受體阻滯藥，可舒張血管，降低血壓和肺動脈壓，對心臟有興奮作用，增加心排血量。在產科臨床，用于妊高征患者出現血壓急劇升高或合并左心衰竭的治療。靜脈滴注本品時，應根據病人的反應調整藥物濃度和滴注速度。常用劑量為酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注。動物實驗未發(fā)現酚妥拉明有致畸作用。3美托洛爾

FDA分類為C類，美托洛爾為β1受體的阻斷藥，可選擇性作用于心臟，減慢心率，減少心排血量，降低收縮壓。在產科臨床，用于治療妊娠期高血壓和心動過速。美托洛爾容易通過胎盤。在妊娠晚期，臍血與母血中的藥物濃度幾乎相同。動物實驗未發(fā)現有致畸作用。β受體阻滯藥可降低胎兒交感神經系統(tǒng)的反應性，胎兒基線心率降低，故服藥期間作無刺激試驗（NST）可出現假陰性。β受體阻滯藥有促子宮收縮作用，故有先兆早產征兆的孕婦不宜使用。鑒于對新生兒可產生較持久的β受體阻滯作用，故新生兒在出生前接觸本品者，于初生1日－2日內應嚴密觀察是否出現心動過緩和其他β受體阻滯所致的癥狀。劑量開始為每日100mg，早、晚分服，必要時增至400mg/d，早、晚分服。第27頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三

硝苯地平FDA分類為C類。硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，可松弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈和周圍小動脈，降低血壓。目前較廣泛用于治療妊娠期及產后高血壓，其降壓效果比較溫和。一般認為本品并不降低子宮、胎盤的灌注，對胎兒無不良影響。動物實驗發(fā)現懷孕大鼠應用最大劑量30倍于人的硝苯地平對胎仔有致畸作用。在人類，硝苯地平是否有致畸作用尚無充分和可供對照的研究報道。故在孕早期還須慎用本品。在應用硫酸鎂的同時用鈣通道阻滯藥可使血壓急劇下降，目前不主張舌下含服。常用劑量為每次10mg，每日3次，每日總量不超過60mg。本品最常見的不良反應為臉面潮紅、頭痛及心動過速，與硫酸鎂有協同作用。

鈣通道阻滯藥

第28頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三目前較為常用的為甲基多巴，其它可樂定。甲基多巴

FDA分類為C類，本品在中樞神經系統(tǒng)中轉化為α－甲基去甲腎上腺素，激動血管運動中樞的α受體，從而抑制外周交感神經，降低血壓。甲基多巴降壓效果比較溫和，能通過胎盤，臍血中的藥物濃度與母血接近。本品曾廣泛用于治療妊娠高血壓，未發(fā)現對胎兒有嚴重不良影響，亦未見對胎兒致畸的報道。用法：250mg口服，每日三次。副作用嗜睡、便秘、口干、心動過緩。

中樞性降壓藥

第29頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三較具代表性的藥物為卡托普利，FDA分類為D類，卡托普利的作用機制是使血管緊張素Ⅰ不能轉化成血管緊張素Ⅱ，從而達到降壓的目的，并有抑制醛固酮系統(tǒng)的作用。動物實驗發(fā)現有殺胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在懷孕的兔和羊的實驗中還觀察到，卡托普利可降低子宮－胎盤血流灌注，致胎仔宮內缺氧。妊娠中、晚期應用卡托普利可減少子宮-胎盤血液灌注，致胎兒宮內發(fā)育遲緩。另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟供應不足，腎功能受損，引起少尿或無尿，并由此發(fā)生羊水過少，故妊娠期禁用。血管緊張素轉化酶抑制藥妊娠期禁用第30頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三對分類屬于D的藥物在妊娠期特別是在早期妊娠階段盡可能不用。在抗生素中四環(huán)素族是個典型，妊娠期中用了四環(huán)素或土霉素，破壞了胎兒齒釉質，至成人時牙齒發(fā)黃，這是用了四環(huán)素族藥物的后果。氨基糖甙類藥物在妊娠期盡可能不用，例如鏈霉素等，它們可能損傷第八對顱神經而發(fā)生聽力喪失。抗腫瘤藥幾乎都是D類藥，以甲氨蝶呤為例，在20世紀40年代末期，人們就認識到在白血病合并妊娠應用MTX可以發(fā)生絨毛壞死而導致流產，所以在50年代初Hertz等萌發(fā)了用MTX治療絨毛膜癌的想法而獲得成功，時至今日MTX已廣泛用于治療與滋養(yǎng)細胞有關的疾病，如異位妊娠、胎盤植入等;其他抗腫瘤藥物如順鉑、5氟脲嘧啶等亦紛紛加入這個行列。所以抗腫瘤藥在妊娠期禁用。分類D等級第31頁，講稿共36頁，2023年5月2日，星期三在中樞神經系統(tǒng)藥物中的鎮(zhèn)痛藥，小劑量使用為B類藥，大劑量使用則為D類藥，特別是長期應用對胎兒有害，主要表現是胎兒生長發(fā)育不良以及分娩后對藥物的成癮性，煩躁不安、啼哭等?？拱d癇藥中不少是D類藥，例如撲癇酮、三甲雙酮等都有致畸作用，要注意的是癲癇病患者妊娠后本身的胎兒的畸形率就比一般人群為高，用抗癲癇藥可以增加畸變率，特別是當幾種抗癲癇藥物同時應用于難已控制的癲癇發(fā)作則更增加胎兒的畸變率，這是診治癲癇合并妊娠時，必需向患者和家屬交代清楚的。分類D等級