心力衰竭機(jī)制認(rèn)識的歷史和變遷

關(guān)于心力衰竭機(jī)制認(rèn)識的歷史和變遷第1頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三提綱一、心力衰竭的定義及流行病學(xué)二、心力衰竭機(jī)制的認(rèn)識歷史三、心力衰竭的當(dāng)代治療四、心力衰竭治療的未來與展望第2頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三一、心力衰竭的定義及流行病學(xué)第3頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三目前心力衰竭的定義由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等），引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表現(xiàn)是呼吸困難、乏力和體液潴留。心衰是一種進(jìn)行性病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。

——2007年中國心力衰竭指南Heartfailureisacomplexclinicalsyndromethatcanresultfromanystructuralorfunctionalcardiacdisorderthatimpairstheabilityoftheventricletofillwithorejectblood.——2009ACC/AHAGuidelinesHFisasyndromeinwhichthepatientsshouldhavethefollowingfeatures:symptomsofHF,typicallyshortnessofbreathatrestorduringexertion,and/orfatigue;signsoffluidretentionsuchaspulmonarycongestionorankleswelling;andobjectiveevidenceofanabnormalityofthestructureorfunctionoftheheartatrest.——2008ESCGuidelines第4頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭的流行病學(xué)中國：美國：2005年，500萬例有癥狀患者，2037年，預(yù)計(jì)有1000萬例患者。發(fā)病率：550,000例/年。患病率：50~59歲約1%，80歲以后約>10%。RichM.JAmGeriatricSoc.1997;45:968-974;AHA2005HeartandStrokeStatisticalUpdate.第5頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三二、心力衰竭的治療歷史第6頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭認(rèn)識的發(fā)展歷程1、40年代以前：

機(jī)制：容量超負(fù)荷4、80~90年代：機(jī)制：血流動力學(xué)治療：洋地黃類藥物（利尿）；治療：肯定了ACEI2、40~50年代：機(jī)制：容量超負(fù)荷5、90年代以后：機(jī)制：分泌學(xué)說、負(fù)荷心肌病學(xué)說治療：發(fā)明利尿劑治療：B-Blocker和ARB3、60~70年代：機(jī)制：血流動力學(xué)6、20世紀(jì)末期：機(jī)制：分子生物學(xué)治療：強(qiáng)心、擴(kuò)管治療：基因、干細(xì)胞、機(jī)械第7頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭治療的發(fā)展歷程1700180019002000DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEIARBsβ-BlockersYear1783年WilliamWithering確認(rèn)毛地黃能治療水腫，是草藥的活性成分Digitalis血管擴(kuò)張劑強(qiáng)心劑第8頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三HeartfailurePathophysiology

Lancet2009;373:941–55(1)、

anoedematousdisorder,wherebyabnormalitiesinrenalhaemodynamicsandexcretorycapacityleadtosaltandwaterretention;(2)、ahaemodynamicdisorder,characterisedbyperipheralvasoconstrictionandreducedcardiacoutput;(3)、aneurohormonaldisorder,predominatedbyactivationoftherenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)andadrenergicnervoussystem;(4)、anin?ammatorysyndrome,associatedwithincreasedlocalandcirculatingproin?ammatorycytokines;and(5)、amyocardialdisease,initiatedbyinjurytotheheartfollowedbypathologicalventricularremodelling.第9頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭近10年治療進(jìn)展1、鞏固了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說，ACEI類藥物、β-受體阻滯劑治療獲益證據(jù)完善；2、ARB治療獲益證據(jù)的取得；3、“生物工程”時代的開啟：CRT、ICD、LVAD（左室輔助裝置）治療獲益證據(jù)的取得等；4、心力衰竭分子生物學(xué)機(jī)制資料的累積。MuddJO,KassDA.Tacklingheartfailureinthetwenty-firstcentury.Nature.2008;451(7181):919-928..第10頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三三、心力衰竭的當(dāng)代治療第11頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭的當(dāng)代藥物治療ACEI類藥物：aneurohormonaldisorder

1987年CONSENSUSI試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依那普利可以使終末期心衰患者存活時間幾乎延長一倍。ArnoldM.Katz與M.Packer對此曾專門撰文述評。目前是心衰治療的I級推薦藥物，A類證據(jù)。-受體阻滯劑：aneurohormonaldisorder

可以顯著逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低NYHAII~IV級HF患者死亡率34%~35%。

目前是心衰治療的I推薦藥物，A類證據(jù)。洋地黃類強(qiáng)心劑ahaemodynamicdisorder、利尿劑anoedematousdisorderTheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:9–13.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet

353.

2001-2007.1999.第12頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭當(dāng)代治療的特點(diǎn)（一）、重病因、由治療向預(yù)防的轉(zhuǎn)變：1、冠心病、高血壓和心肌病是主要原因，先天性心臟病和瓣膜性心臟病在下降；2、治療重心前移→→針對危險因素的治療

第13頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭當(dāng)代治療的特點(diǎn)（二）、由個體治療轉(zhuǎn)向群體治療轉(zhuǎn)變---循證醫(yī)學(xué)（Evidence-basedmedicine）傳統(tǒng)觀念（改善癥狀）→→現(xiàn)代理念（改善預(yù)后）專家經(jīng)驗(yàn)→→循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（大型、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)）第14頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三心力衰竭當(dāng)代治療的特點(diǎn)（三）、治療理論基礎(chǔ)：兩個基本理論內(nèi)分泌失衡學(xué)說------拮抗神經(jīng)體液系統(tǒng)心肌重構(gòu)學(xué)說------改善心室重構(gòu)（四）、非藥物治療：CRT、ICD、LVAD第15頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三四、心力衰竭藥物治療的未來與展望第16頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（一）借鑒內(nèi)分泌失衡學(xué)說的成功尋找新靶點(diǎn)

1、內(nèi)皮素受體阻滯劑：ambrisentan（針對受體A）

2、血管加壓素受體拮抗劑：Tolvaptan、Conivaptan3、重組BNP?（二）逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的新靶點(diǎn)----機(jī)械信號傳遞過程

1、微管解聚劑：秋水仙素

2、細(xì)胞骨架（三）、心肌細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)學(xué)變化----生物學(xué)意義及新靶點(diǎn)

1、離子通道表達(dá)譜的重構(gòu)治療心律失常：2、改善心肌收縮蛋白及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)譜：3、改善能量代謝細(xì)胞器及其相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的功能：（四）、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)靶點(diǎn)：抗TNF-a治療（Etanercept）（五）生力軍---中醫(yī)中藥？

1、優(yōu)勢：整體觀念、多靶效應(yīng)、歷史悠久2、是理論的繼承還是再建？3、結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)？第17頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三五、可能有效的中醫(yī)中藥1（一）、芪藶強(qiáng)心膠囊心衰能量代謝蛋白質(zhì)組學(xué)

1、在鑒定的蛋白質(zhì)中，約有一半與能量代謝相關(guān)。2、β-氧化與三羧酸循環(huán)中乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A的表達(dá)在心衰組顯著降低

3、芪藶強(qiáng)心干預(yù)后，兩種蛋白表達(dá)補(bǔ)償性增加。第18頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三五、可能有效的中醫(yī)中藥2（二）丹參多酚酸鹽藥理作用電壓依賴性調(diào)控心肌鈣通道，抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流改善心臟微循環(huán)灌注，提高心指數(shù)。對心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，顯著降低心肌缺血程度強(qiáng)大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最強(qiáng)的天然抗氧化物質(zhì)。升高心肌組織SOD，降低MDA。鎂離子可以減少缺血和再灌注損傷，并能保護(hù)或減緩再灌注所致的心肌損傷。第19頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（一）借鑒內(nèi)分泌失衡學(xué)說的成功尋找新靶點(diǎn)1、深化內(nèi)分泌失衡學(xué)說，尋找新靶點(diǎn)：內(nèi)皮素受體阻滯劑：ambrisentan（針對受體A）血管加壓素受體拮抗劑：Tolvaptan、Conivaptan

重組BNP?2、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)靶點(diǎn)：抗TNF-a治療（Etanercept）第20頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（二）逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的新靶點(diǎn)----機(jī)械信號傳遞過程1、鈣增敏劑：增加心肌收縮力，不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和心肌能量代謝。比如Levosimendan（歐洲REVIVE試驗(yàn)、SURVIVE試驗(yàn)）。2、微管解聚劑：秋水仙素3、其他：細(xì)胞骨架第21頁，講稿共24頁，2023年5月2日，星期三（三）、心肌細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)學(xué)變化

----生物學(xué)意義及新靶點(diǎn)1、逆轉(zhuǎn)心力衰竭時離子通道表達(dá)譜的重構(gòu)，治療心律失常：離子通道表達(dá)改變——復(fù)極儲備（Re