生物制劑的安全與管理

生物制劑與冷鏈管理主要內容生物制劑的使用安全與風險生物制劑和生物類生物的特殊性風險管理體系生物制劑的運輸與保存生物制劑冷鏈管理生物制劑前景1982年，世界上第一個生物制劑------重組人胰島素至今已有250余種生物制劑被批準用于臨床20世紀90年代，美國FDA批準上市的370種新藥中49種（13%）為生物制劑2003~2006年，美國及歐洲的生物制劑占所有化學制劑的比例分別為24%和22%2001~2006年，美國生物制劑的銷售量每年上漲20%NatBiotechnol,2007,25(10):1097-2011生物制劑生物制劑：抗體、酶、激素或其它生物來源生產/提取的制劑。隨著生物制劑的新藥報批及銷售比例的增加，生物制劑的使用安全性及質量管理的改進也備受重視。生物制劑的分類疫苗等預防類生物制劑：細菌類疫苗、病毒類疫苗、類毒素和聯(lián)合疫苗?？苟舅丶懊庖哐澹河商囟乖庖邉游锼醚獫{制成的抗毒素或免疫血清，如破傷風抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治療或被動免疫預防。血液制劑：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等。細胞因子及重組ＤＮＡ產品:

如干擾素(ＩＦＮ)、白細胞介素(ＩＬ)、集落刺激因子(ＣＳＦ)、紅細胞生成素(ＥＰＯ)等診斷制劑：包括體內診斷制品和體外診斷制劑。生物制劑的安全性----美國和歐盟自1995年以來，美國和歐盟批準上市的生物制劑中約有1/4在10年內受到至少一起與安全性有關的監(jiān)管決策的調整，約11%的產品接到過“黑盒子”警告（blackboxwarnings）說明。美國和歐盟對1995-2008年間上市的174種生物制劑的41種(占23.6%)作出了82項與藥品安全性有關的監(jiān)管調整。做出某種與安全性有關的調整性行動的平均時間為3.7年，其中70.7%的與安全性相關的調整性行動是在生物制劑批準之后的5年內做出的。

JAMA,2008,300(16):1887-96我國的生物制劑質量事件免疫球蛋白江西博雅（2008）

6例患者死亡免疫球蛋白廣州佰易（2007）患者感染丙肝疫苗山西疾控（2010）近百名兒童或死或殘

提高風險預測，加強質量管理刻不容緩！生物制劑的風險貫穿整個藥物的研究開發(fā)和流通使用過程GSP主要內容生物制劑的使用安全與風險生物制劑和生物類生物的特殊性風險管理體系生物制劑的運輸與保存生物制劑冷鏈管理生物握制劑印的特泛殊性生物竿制劑結構縣復雜，生塞產過煌程工藝銳要求池高，儲存插條件苛刻囑；生物很制劑謹來源阻于各錢種生沸物體原內，門具有免疫澇原性，直帆接關緩系到劍用藥券安全駛，潛瓦在威美脅較宜大；生物域制劑避潛在恐的感染供風險；生物務類似螺物與原為研生盈物制皆劑之礙間存僚在差隸別，燭其藥遮效、蓬藥動遞學特燦征及英毒性慮可發(fā)恒生很盡大改帝變，石與化偽學藥庭品的預仿制掩品情阻況不羞同。生物接制劑通結構必的復剃雜性J癢En捧do獄cr鄭in坑ol回I扁nv期es恨t.嫩2賤00秧8,沙3據(jù)1:潛4楊79籃-4憲88秒.生物湊制劑臭：不能刑精確刮復制擁有魂蛋白沫質獨制特的喊多維粱結構斑→復置雜的牽作用奏方式岡目前照無法紋準確用復制作為刮生物恭制劑乳，即輕使分向子式棒相同遮，且悠通過年相同桃的細隨胞或罩微生燙物生慮產，恐也可木能導濕致不依同的屈療效怒和安距全性傳統(tǒng)頭化學描藥物撓：容易鞭精確赴復制擁有云精確仙的化謝學分青子式搭和分馳子結擴構化學繭藥：承阿司慢匹林分子減量：18亞0道爾干頓生物嚴藥：測人胰絡島素分子孤量：58墾08道爾桃頓生物析制劑程結構劍的復哥雜性大小狡：生物巾制劑獨分子油量通皆常是蔥化學灶小分擔子的10吹0~落10侵00若倍結構?。簽榱嗽\達到吐特定錄的生陽物活我性，盼蛋白驕質必舌須三裳維折隸疊形域成準壇確的塔二級棄、三斗級和位四級敘結構結構休-功廣能關鎮(zhèn)系：對于絲式蛋白畜質而途言，吐結構此與功引能之幅間的店關系永是不限清楚窮的，萌或至稱少是楊不完休全清浮楚的穩(wěn)定篇性：蛋白概質是擁非常妻不穩(wěn)像定的閘分子微觀駝不一演致性王：蛋白利質的師結構暗并非牽只由瓶編碼精的DN油A序列漫決定悶，還鋤會受臭其生違產的挎細胞晴和生樣產過蘆程的楚影響生物文制劑炮生產吉過程探復雜乞，容枯易出勤現(xiàn)變項量Bi族od嚼ru回gs寸2鑒00蒼7;兼2驚1在(6休):碧3通51煌-3坊56泡.Ki柳dn蛇ey珍B予lo尿od笨P往re吩ss仔R沿es仔2照00葡7;皮30婦:2慎67毀–2憐72誤.在生帝物制窩劑的詳生產豪過程工中，高大約剩需要秒經歷25槳0步工仿藝和麻大約20獲00項測拜試相對毀化學哭制劑澡，生討物制愉劑如惜此復碼雜的蘋生產贏步驟琴導致生物勝藥仿刊制廠刻家很酸難完惰全復窄制全譯套生砍產過壁程蛋白疑質對摔生產黃條件好非常檢敏感芽，生法產過阻程中端的日任何仰細微茄變異探都會翠影響泥藥品則的功汁能蛋白來質本恥身非脈常不基穩(wěn)定蛋白氏質結盟構中心非共詢價鍵繩的穩(wěn)稿定性堅很容倉易被作外力茅因素辜（如葉搖動喇、溫飄度等緊）破悅壞加熱氏、延呆長保忙存、把有機姨溶劑磨、氧噸氣、pH改變疲及其縣他多秤種因鎖素都創(chuàng)可引管起蛋晴白質悲結構旋改變任何鋪小的念變異雀（如叼溫度兼、細給胞培妙養(yǎng)條腫件的故任何選細微唐變化橋）都驢可能物會影項響：效能承（例背如生裙物活嗎性）選擇座性藥代飼動力炒學免疫淺原性生物溉制劑炒的儲述存條配件苛收刻大部千分生鞠物制泉劑儲憐存流天通要鵲求：2～8℃。如：嗎血清翻、菌村苗、姑類毒雹素、恒球蛋凝白、玻白蛋派白等乏疫苗凍結豪后會劑變性翁。任何禁運輸含和儲褲存條犧件的吵細微看變化錄都可父能會晴影響窗生物濱制劑榜的特頸性及武安全去性。結構鼠差異怖造成嗚的影獄響即使秘是非海常小唉的結壇構差聞異，晨也可蠶能對喝生物疼制劑殿的臨覽床特意性產膏生顯栽著的闊影響例如絡：對淺于糖驢基化升蛋白脅，糖不基化溜模式吹的差逃異可落能會透顯著先影響省受體尺結合配，蛋槳白-探蛋白海間作爽用，踩藥物幫活性鼠成份捆的藥堵代動爆力學所有陵由結尊構的貍差異僅所造板成的高影響棉中，燦最受逃關注餐的是免疫輸原性免（im頓mu費no征ge伴ni蘭ci膽ty需）問題免疫原性：人體在使用生物制劑后產生的抗體反應免疫原性是生物技術制劑特有的安全性問題所有生物制劑都存在誘導抗體反應的潛能生物制劑的免疫原性并不能在臨床前試驗和非人體試驗中被完全預測免疫肅原性牽：生物稱制劑尋最重漲要的員安全托問題Ki百dn怨ey嫩B山lo券od列P蘆re晝ss仆R怨es窩2準00尖7;休30沈:2匹67半–2邁72盟.免疫庸原性應的潛螞在危嫁害--轉-療效療效美降低擋（可男通過敲劑量膛增加袋來克斤服）23免疫幣原性外源黨序列凡或抗聰原表禁位中和烏抗體喪失蜜生物菜活性抑制午所有悠同類帥產品脆的療盜效Ki顫dn示ey陵B攻lo繁od克P障re銀ss主R塘es宇2群00蔽7;豪30透:2撇67旦–2唱72帝.Cl揪in既J舒A慮m亡So殿c膛Ne步ph旋ro雙l,夕2牢00絲式8,判3鈔:觸17某4–和17辣8.免疫尾原性蔑的潛務在危譽害--偏-安全秘性速發(fā)店型過很敏反聞應23免疫潤原性誘導烈抗體潔產生中和拉抗體Ki印dn蕉ey籃B材lo脆od回P霉re浩ss糊R姜es饅2旋00狼7;期30冶:2短67始–2釀72腐.Cl匯in勝J穗A土m俘So斤c輕Ne珍ph姓ro伶l,聽2春00揉8,烏3班:義17畝4–碎17強8.全身厘免疫拿反應紫（過跨敏反哥應、險血清絲式疾病另）免疫提原性災的潛廚在危冰害--梁-嚴重冒過敏摔反應蒼實例23免疫延原性巨核舅細胞霜來源樸的生奇長因戀子，其繼誘導糾產生儉的抗御體中升和了認內源滾的血錢小板誦生成停素，吩從而謙引發(fā)表嚴重承的血冷小板在減少踩癥促紅種細胞擦生成徑素，其謎上市查后由顫于劑要型調油整導刻致了掌致命詳?shù)膯巫窦兗t撥細胞拋再生餓障礙錢（PR淚CA）的爆嘗發(fā)Bl蜘oo慚d,傍20或02廉:2咱59飯9-參26芹06馬;票Ne印w鴿En蘇gl梅J稍M剛ed咽,蘋20念02栽:4覆69慣-4婦75免疫寶原性河產生裹的機嚷制長期治療后緩慢發(fā)生機制尚未完全明確可能由雜質或聚合物引起如果沒有臨床研究和長期監(jiān)控，不可能預測免疫原性免疫原性產生的可能機制對抗原反應（經典的疫苗反應）打破免疫耐受打破B細胞耐受（通常直接攻擊自身抗原）長期治療后緩慢發(fā)生機制尚未完全明確可能由雜質或聚合物引起如果沒有臨床研究和長期監(jiān)控，不可能預測免疫原性多種劫因素小均可吩影響獲免疫搶原性人類細菌序列變異糖基化污染物和雜質（來自最初生產過程或下游處理過程）免疫原性劑型給藥途徑劑量療程長短分析技術患者特征未知因素Sc抵he攀ll鋼ek現(xiàn)en鑼s鋸H.熟N抓at框R蠻ev啊D畝ru爹g喬Di票sc惜ov大,厲20稻02連,1陣:父45議7-陰46帳2.產品庫相關簽性和快患者末相關慰性因甲素對善免疫謀原性肌的影糖響潛在交的感裙染風煙險美國駕一項貝大型順多中揪心觀高察性靜研究細“生熟物制尼劑治娛療的酸安全面性評撕估（SA控BE衡R）”下調金了TN熄Fα抑制欠劑所楊致嚴鈔重感越染風丑險（JA禍MA徐2軌01授1;敗30辣6:摔23情31雷-9）英國甲風濕揪病學嗓會登掉記庫叛（Ar蠢th臺ri屈ti賺s寶Rh頑eu蠟m.躍2蒙00掘6;叫54宏:2品36床8-鎮(zhèn)76）、日本乒前瞻未性登習記庫顫（J.生R化he膊um伍at同ol掙.煙20煉11升;3殺8:桃12遣58賤-6釘4）、北美團風濕侄病研蹤蝶究者透協(xié)會刑（CO促RO銳NN薄A）登記化庫（An躁n.旅R值he粥um罩D飽is證.凳20燙10狗;6圓9:帽38杜0-磨6）、德國RA捷BB訪IT登記婦庫（An侍n.畝R第he處um化D憂is巖.固20怠11丈;7竄0:索19早14沿-2竿0）:生物南制劑TN繼F藥物侄治療橫的RA患者婆發(fā)生秤嚴重些感染癥的風映險增癢加生物挺類似獎物的誰安全泊性生物類似物(biosimilar）在原研生物制劑保護期過后，參考現(xiàn)有的生物制劑并按照市場授權法規(guī)，需要單獨申請許可的一類生物藥品制劑，即非專利生物制劑“生物情類似精物與獅原研劈燕產品蹄差異”差異餐的表舟現(xiàn)可帝能是版一個甩長期姑的過傲程。在安格全性斥和療唐效方再面，楊需要辭提供味生物艙類似闊物的狹臨床戒實驗倦數(shù)據(jù)累，證餡實其斬與原嚼研生銳物制球劑有左相似藥的療夫效和淘安全附性特別廈是免解疫原由性。生物模類似遼物與畝原研朗生物援藥存狗在多檔方面梨差別以歐蠶洲重棒組人判促紅餅細胞嘩生成非素的恐質量照規(guī)范么為標銀準，信對來廢自巴史西、鑒韓國痕、印擴度等13個國遠家的31種重爐組人結促紅虛細胞萬生成衣素的烤生物摘仿制掌品進漢行分框析檢皂驗1.喂S脅in帽gh遣A校K.慨G盆ap較s輩in拿t辮he慰q閱ua機li找ty康a般nd葵p爬ot體en盈ti奶al繁s愉af愈et防y陵of彈b盟io婚si被mi鹿la膜r柄ep奴oe沾ti遲ns匙i絹n雄th拘e矩de猜ve董lo師pi勒ng專w蘆or乎ld敞:多an釘i遙nt鞭er準na蘿ti鬧on僻al繁s服ur合ve滲y偶(A瓦bs鎮(zhèn)tr釘ac化t字TH子PO鋪97珍2)弊.寧Pa哥pe辣r功pr采es撫en戚te媽d沖at掙t扇he田A核me學ri謠ca熔n傍So錄ci巾et板y移of宋N徒ep損hr博ol桶og傍y鼠Re燭na湖l批We泛ek忠2財00歲6;陳N尺ov趕1綱6,許2返00廈6;批S假an央D疾ie挖go祖.醫(yī)生活和患咱者不昏能把醫(yī)生物閥類似英物等鍬同于嶺和原碰研生譯物藥蘋療效科、安查全性貢相同恢的藥醒物使替用生物副類似疲物需酷要對頁藥效青和安召全性加更嚴關格的辨監(jiān)控拉響付生物滔類似禍物警團報在中數(shù)國，斤有關敢生物餅類似拿物審贊批和慕監(jiān)管央的法疲律還企沒有芒發(fā)布烏，就栽已經最有生霉物類隱似物城上市公供患匪者使詞用了只能印通過后續(xù)昂的藥嚇物警專戒系正統(tǒng)和鵝風險奸管理誘體系來監(jiān)流管患欠者使滑用時剩的安興全性乳和有侮效性僚，彌睛補法獲律的遣缺憾《中響國醫(yī)注院院缺長》絲式（2美01帝2）主要違內容生物話制劑臺的使揮用安飲全與貓風險生物潔制劑孤和生匯物類揉生物妄的特內殊性風險別管理悄體系生物亂制劑深的運療輸與世保存生物慕制劑擺冷鏈襪管理風險低管理棟體系完善搬生物槽制劑嶺及生肅物類校似物召相應樣的法貞規(guī)與爹審批飯程序歐盟EM察EA首先覺于20糖05年頒疑布了初生物趙類似變物指瘡南。指南賠規(guī)定聽：生辭產廠巷商必拾須能偽夠證拳明生羨物類索似物該或改豆進工者藝的朱產品怒與參婚比品握（已蝕上市仿的原亮研藥夕）在慨質量曬、療蘭效與歲安全危性上酷的可晴比性風險椒管理留體系20她10年4月，WH蜂O發(fā)布靈了生蕉物類丑似物粱指南致，用擾于指境導各斃成員飼國的磚生物馬類似輸物評挑估。一般惠原則性：化學雞仿制欲藥的找申請烘步驟漢并不怕適用模于研謎發(fā)、糾評估廉和審策批生值物類兄似物窩；生物乎類似阻物需膠通過僵可比哈性研徹究顯巴示在緊質量口、非迎臨床仇、臨匙床療丑效和常臨床起安全睡性方隸面和渣原研擺生物克制劑涂的相笨似性歐洲廟和澳敏大利言亞藥復品管先理當擊局EM免EA和AU扔:免疫秘原性是衛(wèi)活生當訂局對壁生物擴制劑濾及其捏審批傅的重搬點——例如勢，重處組胰尸島素重組拌胰島希素通驕過皮姜下或壞靜脈辦給藥.需要璃評估吩其產偶品/雜質猾生成座特異分性抗株體的柱可能千性?；颊呒婵赡車南嗉y關免黑疫應刮答危蝴險因第素目橫前尚勢不清余楚重組勤胰島嚼素生可物類薦似物呀需要12個月的免顏疫原端性數(shù)曬據(jù)才匠能進還行注始冊世界秀衛(wèi)生為組織WH另O仿:針對奏重組搖胰島市素生包物類第似物股需要至少6個月的免驅疫原遺性評歪估其他黑國家對生茂物類堅似物怠的規(guī)俱章制仇度胰島抬素生舒物類體似物腫需要嘆對免沃疫原辯性進亭行評史估甘精未胰島箱素生勇物類唇似物軌因無主法提踢供免閉疫原冷性數(shù)博據(jù)被膜撤回臟申請案例1.蔑I姨ns送ti峽tu話to蜂N責ac我io艦na祝l父de釀V賄ig凱il殿an抵ci吐a島de恢M生ed沸ic愚am慎en經to勞s盆y嫌Al望im遞en團to猶s姻–此IN丟VI經MA傘,聰Mi勸ni甘st逐er盡io臨d珠e貿la葉P挺ro五te就cc驢io扶n臂So劫ci溉al沫,淋Re斤pu煙bl瓜ic私a撇de薯C換ol喚om品bi飲a.矩Bo敬go胡ta膜–竟C侄ol央om麥bi縮慧a腹A.賽A.駁2飼08味96免疫醒原性壟數(shù)據(jù)無法儲提供掛！上市偵申請被退倆回一種嶼甘精份胰島吊素生燥物類戒似物20蜘09年在題哥倫五比亞愉的上列市申簽請：我國橡對生母物制捐劑及胳生物花類似棋物的杰風險電管理《新生坑物制冤劑審沖批辦艘法》（19波99年）我國課現(xiàn)行《藥品愧注冊哥管理劉辦法》第12條規(guī)辣定：投生物芹制劑林仿制富藥按洪照新津藥申徒請程紫序注工冊?！端幤泛ψ陨豕芾硗k法》附件然三規(guī)芽定，慈各類林生物焰仿制趙藥需惜提供生藥學古研究城綜述積、制臥劑處嚷方、涂穩(wěn)定購性研稅究、件與國展內外汗已上劣市產粉品的庭比較徒資料群等藥境學研垂究資亦料。至今鴉，我國市還沒綢有針賣對生橡物類捉似物礙真正呼的特熟殊性拾的指警導原材則。上市槍前藥踢品風鋤險管眼理：GM且P、GL言P、GC炕P、GS穿P加強翼生物鵲制劑友及其疏類似繳物的怠審批簽管理藥品芽上市答后風獻險管鳳理藥品陡不良命反應尸監(jiān)測上市賽后藥笛品再碰評價獸工作我國銹對生鄭物制綱劑及捏生物核類似寫物的檢風險臨管理最重司要的撇是要建立倦生物挑制劑排的風稠險管毯理計蹄劃和媽藥物座警戒蝴系統(tǒng)絡。主要剛內容生物吉制劑庸的使遺用安繞全與酸風險生物琴制劑家和生攏物類督生物蝴的特新殊性風險演管理娘體系生物孩制劑上的運遣輸與貧保存生物凝制劑陰冷鏈鳥管理生物很制劑胡的運挖輸不論個用何粗種運戚輸工擁具運梅送生息物制由劑，抄主要賤注意羨之點曬是：職防止高溫推、暴紐奉曬和襯凍融。運送侮時，礙藥品炒要逐葵瓶包粥裝，情襯以器緩沖尿物如傻厚紙升或軟填草然尖后裝嗓箱。像如果予是活廁苗需獸要低帳溫保蜓存的庭，可闖先將椒藥品故裝人日盛有傲冰塊卡的保獅溫瓶頂或保雕溫箱互、冷凱藏車恰內運張送。在運污送過夾程中礙，要妄避免高溫獎和直熟射陽銜光。北方交寒冷朵地區(qū)沒要避育免藥品會凍結，尤套其要拐避免光