廣泛中和HIV抗體和原病毒的同進(jìn)化

Co-evolutionofabroadlyneutralizing

HIV-1antibodyandfoundervirus廣泛中和HIV-1抗體和原病毒的共同進(jìn)化1.2.4.3.和其他的外源入侵病毒一樣，艾滋病病毒一樣具有免疫原性，會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生特異性中和抗體，這其中會(huì)產(chǎn)生一些可以交叉反應(yīng)的中和抗體，這就是廣泛中和抗體。病毒VS人體免疫系統(tǒng)當(dāng)HIV病毒抗體產(chǎn)生時(shí),它們通常只針對(duì)有限數(shù)量的HIV病毒毒株發(fā)揮作用,然而這種病毒快速地發(fā)生變化來(lái)躲避免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)的攻擊,從而導(dǎo)致病毒和人體發(fā)起軍備競(jìng)賽,不過(guò)這種病毒通常都是勝利者CH103的發(fā)現(xiàn)研究人員針對(duì)患者體內(nèi)這種能引起交叉反應(yīng)的抗體進(jìn)行了調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)了一種名為CH103的成熟抗體。5.臨床試驗(yàn)4.刺激機(jī)體產(chǎn)生類(lèi)似于CH103的廣泛中和抗體3.設(shè)計(jì)具有免疫原性的艾滋病病毒疫苗蛋白2.跟蹤抗體和病毒的共同進(jìn)化1.從病人的血液存檔樣本中尋找類(lèi)似抗體和病毒副本引起機(jī)體產(chǎn)生廣泛中和抗體策略誘導(dǎo)種系細(xì)胞產(chǎn)生HIV-1蛋白廣泛中和抗體是研究艾滋病病毒疫苗發(fā)展的THEKEYGOAL廣泛中和抗體鎖定作用廣泛中和抗體的特征CD4結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)聚糖gp41內(nèi)膜區(qū)域V1/V2區(qū)域gp120上的多聚糖C3/V3廣泛中和抗體能識(shí)別鎖定的區(qū)域廣泛中和抗體特征長(zhǎng)約三分之一的重鏈結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性結(jié)構(gòu)區(qū)域非HIV-1抗原分子的多反應(yīng)性高水平的體表突變suggestingsubstantial尤其是CD4結(jié)合位點(diǎn)廣泛中和抗體擁有高水平的突變。尋找一種具有與廣泛中和抗體種系或者未突變共同祖先有高親和力的蛋白一種具有免疫原性的可以引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生廣泛中和抗體的抗原物質(zhì)Butit'sdifficult.80%的異性戀HIV-1感染都是由一種傳染原病毒引起的。最初中和抗體與病毒產(chǎn)生特異性反應(yīng)是在病毒傳染了大約三個(gè)月后。抗體與傳染原病毒發(fā)生作用使得部分病毒逃離，于是有一些病毒就突變對(duì)自體血漿產(chǎn)生的抗體產(chǎn)生了抵抗作用。這種對(duì)抗體有抵抗力的病毒種群導(dǎo)致80%的患者體內(nèi)中和抗體的特異性大大減弱或者被限制。從分子途徑來(lái)說(shuō)，與抗體反應(yīng)的病毒會(huì)發(fā)生進(jìn)化，那么中和抗體與病毒的中和作用就會(huì)有不同的途徑，雖然中和作用在發(fā)生，但是無(wú)法完全中和病毒，總是有一些病毒有傾向地結(jié)合在一些像生殖細(xì)胞這樣的細(xì)胞上得以保存下來(lái)并不斷發(fā)生變異，這樣就導(dǎo)致如果不是長(zhǎng)期感染，中和作用幾乎不被觀察到的情況。研究涉人員往針對(duì)監(jiān)一位帽非洲然患者挨體內(nèi)運(yùn)CH鼓10璃3血碑系進(jìn)持行研原究，拍發(fā)現(xiàn)芬CH調(diào)10像3廣服泛中浸和抗院體血而系比廈許多弄其他蠶CD鈔4結(jié)皇合位燥點(diǎn)廣昨泛中瘦和抗王體的熄突變瓦都少猶，并木且在禿感染猜14擾周以晃后都惕能被帆檢測(cè)飲出來(lái)眾。早答期抗娃體的膏自體獵發(fā)生擠中和泊反應(yīng)栽會(huì)引圣發(fā)病蔬毒逃焦竄，洞但是井很快扇在抗幼原決揮定部稍位區(qū)奴域的陳附近灣和內(nèi)匯部大迎量的渴蛋白融的進(jìn)渴化會(huì)會(huì)領(lǐng)先匪于血巧漿抗修體中柳和的懷能力準(zhǔn)，導(dǎo)胞致抗庫(kù)體因德為不顛能識(shí)涉別變異抗原丟而失假去中羞和作向用，厲這被門(mén)定義呢為異種協(xié)病毒脂的中散和作轟用。如果肉能夠鼓開(kāi)發(fā)銹出合溪適的吳疫苗老，那哪么就協(xié)能實(shí)繩現(xiàn)“病毒默被及折時(shí)檢濟(jì)測(cè)出親來(lái)以瓜至于稻它還你沒(méi)來(lái)桶得及蒙發(fā)生們突變餅來(lái)躲蟻避中顆和作恒用”這什種理焰想的掠情況啦。為了交達(dá)到隙這一灑目標(biāo)鍛，首戰(zhàn)先就氣要對(duì)徹廣泛朵中和秋抗體爹有深捎入的絨了解到。CH勺10匙3廣促泛中捏和抗晴體血隸系研究小組調(diào)查發(fā)現(xiàn)感染周數(shù)414415392136研究發(fā)現(xiàn)血漿病毒表面蛋白gp160RNAs單基因組擴(kuò)增辨別出一種單一分支C傳染原病毒血清分析學(xué)演示自體的抗體中和反應(yīng)發(fā)展血漿中可交叉中和反應(yīng)活動(dòng)綁定在重組外包蛋白CD4結(jié)合位點(diǎn)抗體反應(yīng)，血漿中可交叉中和反應(yīng)活動(dòng)血漿中可交叉中和反應(yīng)活動(dòng)重鏈和輕鏈自然可變區(qū)域抗體CH103、CH104和CH106基因?qū)νㄟ^(guò)限制RSC3包膜蛋白記憶B細(xì)胞的流動(dòng)分揀從外圍單細(xì)胞中被分離出來(lái)從感煤染第編41途周到倘92呆周，榴血漿喊中交贏叉反透應(yīng)活井動(dòng)發(fā)幕生進(jìn)押化。重鏈翻和輕遼鏈在攝單克齡隆抗飄體C孩H1很03族、C動(dòng)H1豈04耽、C只H1曾05遮和C回H1軌06誓中的何重排報(bào)分析引顯示讀這些梨抗體鏟，即提我們肚指定酸為C初H1賽03至無(wú)性霉繁殖血系是簡(jiǎn)學(xué)單無(wú)克性繁煌殖血系的代泥表。CH劑10巴3廣煉泛中負(fù)和抗兇體血系的分辯子特英征描翼述成熟倡的C商H1艇03個(gè)、C忘H1披04獄、C漏H1盛05史和C灰H1石06彎都和蹲它們御的自昨然輕輪鏈配耳對(duì)在嗚一起剪。C撲H1功05箭自然桿重鏈轎從R射SC鴉3記茄憶B漁細(xì)胞銀分揀耗隔離弊出來(lái)能與I牧2輕市鏈配電對(duì)。RSC3探針通過(guò)單細(xì)胞流動(dòng)分揀方法CH103CH104CH106CH105而且劃，C徑H1軋03拜無(wú)性蜘繁殖血系中的鏟抗體經(jīng)不包批含大激部分粥插入撫物和銜普遍鉗在廣飛泛中葬和抗識(shí)體的朵VR婦C中塑的缺偏失突跑變，考因?yàn)榇貱H顧10嚇3包鴨含3映個(gè)氨輪基酸珍輕鏈順補(bǔ)充舒確定享區(qū)域零刪除懶的輕雖鏈的是這個(gè)彎例外蠻。突變率已發(fā)布的CD4結(jié)合位點(diǎn)廣泛中和抗體VCR01，NIH45-46和CH31的重鏈CH103血系CH103、CH104、CH105和CH106的重鏈30%~36%13%~17%科學(xué)波家們傅提出恭了這降樣一昨個(gè)說(shuō)輕法，私CD英4結(jié)香合位爐點(diǎn)廣諸泛中吐和抗征體很嫂難引鋒發(fā)是倘因?yàn)楹煌X(qián)的H倚IV漠-1秋包膜珠蛋白動(dòng)不結(jié)厘合他蘇們的捧UC兔As沉。UC梨A:浙Un盒mu跨ta朋te奴d長(zhǎng)Co致mm辦on事A慰nc駝es壁to儲(chǔ)r(套未突犁變的角共同困祖先掃)Wh疾ic杯h(huán)怕on籠e譯is喚t申he賠b售es接t井im猛mu才no軌ge迫ns慚E案nv偏（免錘疫原所蛋白恐）?gp珠12擁0蛋按白的哭子類(lèi)愈型，舊如B蝦63狠52法1不躁會(huì)與賊CH摟10協(xié)3結(jié)登合，特但是疑會(huì)與省CH位10羅3血午系產(chǎn)浪生的翁其他苗抗體呆結(jié)合滿。C跳H1村03柿未突休變共摩同祖彈先單特克隆恨抗體曉不與刪不同代傳染旺原外膜包蛋鞠白如歉AE辰.4倆27掘29怒9、洪B9灘02斷1和慶C1碎08糾6這柄些缺索乏結(jié)俊合C柄D4槍結(jié)合旗位點(diǎn)翼未突纖變共常同祖義先的謠異種鄉(xiāng)豐蛋白昆的物項(xiàng)質(zhì)結(jié)堅(jiān)合。與異斃種蛋蓬白相巨比，駕CH禾50畫(huà)5傳錫染原悅蛋白疫gp用14陸0可硬以很饞好的勢(shì)使所吵有候拳選未瘋突變騾共同易祖先蠟激發(fā)永起來(lái)哭達(dá)到萬(wàn)最大混親和平力。gp膜14少0還共能被頃所有劃CH至10糊3無(wú)罷性繁衛(wèi)殖血臂統(tǒng)所什識(shí)別惑。隨著乖感染吹時(shí)間雹增長(zhǎng)宜，抗弦體的潤(rùn)中和石效果幻玉越來(lái)安越弱感染似第7毫8周粘，產(chǎn)曉生的酒突變控體蛋批白已參經(jīng)不亮與任株何媒顏介抗暮體C先H1售03海血系儀的成裂員反絕應(yīng)了感染周數(shù)6145392144發(fā)現(xiàn)激發(fā)CH505傳染原蛋白的抗體被發(fā)現(xiàn)重組抗體伴CH505等離子自體中和反應(yīng)CH103血系重鏈和輕鏈序列達(dá)到頂峰CH103血系重鏈輕鏈序列逐步減少重鏈無(wú)性繁殖成員降至46，輕鏈成員則降至76CH至10瓦3血賣(mài)系能聚與多藏種異多種蛋濁白發(fā)違生作潔用，大表明炒CH吐10筑3血連系抗保體具凈有多弄反應(yīng)死性，杏只是鎖這種在多反隊(duì)?wèi)?yīng)性刊最終稅還是攔被病資毒的貢蛋白游進(jìn)化毀所領(lǐng)俊先。多反貨應(yīng)性帶是廣圣泛中闊和抗托體的統(tǒng)共同律特征館,這種先特征該可以泉抵抗箱病毒年的耐受址機(jī)制值。多奇反應(yīng)菌性的松發(fā)生非可以蹲出現(xiàn)志在軀荒體進(jìn)或化的田B細(xì)嘆胞中聞,作肆為一重個(gè)正癢常B廁細(xì)胞斷形成跨過(guò)程扭的一屯部分秩。CH胳10鐵3與眠HI慚V-貨1繡gp邁12暮0形號(hào)成的嘆復(fù)合鑼結(jié)構(gòu)傳染碼原蛋迅白序臺(tái)列的樸進(jìn)化4143078發(fā)生在蛋白Asn279Lys循環(huán)突變D環(huán)上附加的突變V5環(huán)上的突變和插入的積累CD4結(jié)合環(huán)突變這些弦蛋白盈一旦繁引發(fā)靠機(jī)體殃抗體軋反應(yīng)忠，就班會(huì)在握整個(gè)內(nèi)研究盆期間界保持權(quán)積極領(lǐng)的選膊擇性康。樣本駱病毒葬變異其性明涌顯蛋沾白區(qū)揉域會(huì)影響為CH癥10散3血系的抗興體綁只定，炎這些徹區(qū)域粉的多瓣變性博領(lǐng)先有于中找和作用齊。CH決10送3血系和病廟毒的駝中和斤作用在C盤(pán)H1宇03雅血系載早期毅，有訪一種添中間廣抗體船，它方們開(kāi)袍始只舒與傳麗染原牧病毒善作用筒。早期錄中間拐抗體表面箭蛋白進(jìn)化表面模蛋白成熟極大仰地增怕加了濟(jì)抗體害的親跌和力矛和中賺和廣您度。CH雷10拜3到竭CH載10徹6就宏是經(jīng)守過(guò)這煉一系當(dāng)列演珠變而很來(lái)的性。即使逗病毒膜表面拿蛋白糟進(jìn)化網(wǎng)（突鳥(niǎo)變）圣，廣膨泛中列和抗線體也傲能發(fā)筋生作哭用中掀和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