希美鈉(甘氨雙唑鈉)Ⅰ期臨床研究

希美鈉（甘氨雙唑鈉）Ⅰ期臨床研究【摘要】本文主要研究希美鈉在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征，通過(guò)對(duì)33例腫瘤患者在臨床試驗(yàn)和治療過(guò)程中，對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)分析，并對(duì)人體的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，確定了在靜脈用藥情況下患者的最大耐受劑量，認(rèn)為每周3次連續(xù)6周靜脈滴注甘氨雙唑鈉是可以耐受的，并建議為II期臨床試驗(yàn)用劑量。

【關(guān)鍵詞】甘氨雙唑鈉；放射增敏劑；藥動(dòng)學(xué)；最大耐受劑量；藥物不良反應(yīng)

希美鈉是新型硝基咪唑類化合物，腫瘤患者的臨床治療過(guò)程中，具有明顯的放射治療增敏作用，但希美鈉在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為甲硝唑，其不良反應(yīng)不容忽視，筆者選用33例腫瘤病例作為患者組，對(duì)他們的臨床試驗(yàn)和治療過(guò)程，人體的不良反應(yīng)，相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)和治療效果進(jìn)行綜合分析，以研究希美鈉在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定在靜脈用藥情況下患者的最大耐受劑量，提出Ⅱ期臨床試驗(yàn)用的推薦劑量，現(xiàn)詳細(xì)介紹如下。

1藥物特征簡(jiǎn)介

甘氨雙唑鈉是我國(guó)自行設(shè)計(jì)、篩選、研制的具有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物，其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為甲硝唑。臨床前研究顯示

CMNa選擇地對(duì)乏氧細(xì)胞有放射增敏作用，放射增敏比為，高于MISO。

與單純照射相比，加CMNa對(duì)多種腫瘤的抵制率增加。

與單純照射相比，加用CMNa對(duì)正常組織無(wú)放射增敏作用。

毒性低、大、小鼠LD502g/kg；毒性反應(yīng)具有劑量依賴性。

根據(jù)衛(wèi)生部97XL57號(hào)文件批示，筆者對(duì)國(guó)家一類新藥CMNa進(jìn)行了Ⅰ期臨床研究。

2病例選擇

入選經(jīng)病理學(xué)確診的腫瘤患者33例，1例患者因治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移而剔除，可評(píng)價(jià)32例，其中男26例，女6例，年齡35～70歲，中位年齡歲，其中肺癌16例，食管癌5例，喉癌癥4例，鼻咽癌3例，口腔癌癥1例，睪丸癌1例，惡性黑色素瘤1例，子宮內(nèi)膜癌1例。所有患者均有放射治療適應(yīng)證：既往抗癌治療結(jié)束1個(gè)月以上；體力狀況評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；血象、肝功能、腎功能正常，心電圖基本正常，無(wú)器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡可能有可測(cè)量的腫瘤病灶。全部患者簽署知情同意書。

3用藥及方法

藥物CMNa粉劑，根據(jù)體表面積計(jì)算每次用藥量，加入100ml%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，28～30min，每周3次，總計(jì)3周或者6周。

劑量設(shè)置根據(jù)臨床前試驗(yàn)資料，初始劑量定為400mg/m2,劑量遞增至出現(xiàn)不可耐受的毒性而停止，每個(gè)受試者只接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，受試?yán)龜?shù)400mg/m2及500mg/m2組各3例，≤600mg/m2組4例，700mg/m2組8例，800mg/m2組8例，900mg/m2組6例。

藥動(dòng)學(xué)色譜條件：PekinElmierHPLC全自動(dòng)液相色譜系統(tǒng)，選用C18柱，柱溫30℃，流動(dòng)相為甲醇-/L草酸銨溶液(37:36)，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)320mm，內(nèi)標(biāo)物為呋喃唑酮甲醇溶液200μg/ml。實(shí)驗(yàn)測(cè)得CMNa及甲硝唑在血中的最低檢測(cè)限分別為及μg/ml。全血中CMNa的線性范圍～500μg/ml?；貧w方程為y=+(r=)。甲硝唑的線性范圍，～200μg/ml，回歸方程為y=+(r=)。選擇6個(gè)劑量組的24例，測(cè)定CMNa及其代謝產(chǎn)物甲硝唑在血漿中及尿液中的濃度變化；于藥物靜滴完成后即刻，，，，，2，3，4，6，8，10，12，24，48h分別取血～加入肝素抗凝管中送藥理室測(cè)定；于靜滴完成后6，12，24，48h分段留尿送檢。選700μg/m2劑量在5例腫瘤患者中觀察每周給藥3次，連續(xù)給藥9次后的藥動(dòng)學(xué)特性，觀察藥物的累積情況。

放射治療放射源60Co治療機(jī)或運(yùn)用直線加速器，qd，每周5次，每次Dt180～200Cy。放射治療在CMNa靜脈用藥后1h內(nèi)進(jìn)行。

4觀察指標(biāo)

呼吸、脈搏、血壓15min1次；1h1次；6h1次。

體溫qd。

血細(xì)胞分析每周1次。

肝、腎功能3周1次。

心電圖3周1次。

神經(jīng)系統(tǒng)查體3周1次，檢查項(xiàng)目：意識(shí)、精神狀態(tài)、言語(yǔ)、運(yùn)用能力、姿勢(shì)與步態(tài)、腦膜及神經(jīng)根癥狀、腦神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、感覺(jué)系統(tǒng)、反射、病理反射、植物神經(jīng)系統(tǒng)。

其他毒性反應(yīng)。

5不良反應(yīng)判斷

嚴(yán)重程度判定參照WHO規(guī)定的藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判定肯定有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間符合用藥的時(shí)間順序，反應(yīng)符合試驗(yàn)藥物已知的反應(yīng)類型，停藥后改善，重復(fù)給藥再次出現(xiàn)?？赡苡嘘P(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間符合用藥的時(shí)間順序，反應(yīng)符合試驗(yàn)藥物已知反應(yīng)類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)?？赡軣o(wú)關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間不符合用藥的時(shí)間順序，反應(yīng)不太符合試驗(yàn)藥物已知反映類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也可能產(chǎn)生該反應(yīng)。無(wú)關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間不符合用藥的時(shí)間順序，反應(yīng)有符合非試驗(yàn)藥物已知的反映類型，患者臨床狀態(tài)或其他治療也有該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其他治療反應(yīng)消除，重復(fù)使用其他治療反映出現(xiàn)。無(wú)法判定：反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序無(wú)明確關(guān)系，反映與試驗(yàn)藥物已知反應(yīng)類型相似，同時(shí)使用其他藥物也可能引起相同的反應(yīng)。

6綜合分析

藥物學(xué)

CMNa原形藥各劑量組的藥時(shí)曲線符合二室模型血藥濃度的個(gè)體間差異較大，同一劑量組中的Cmax可相差2～3倍，W2a平均為～,W2/β平均為～。Cmax與AUC隨著劑量加大而增加，與給藥劑量有良好的線性關(guān)系。

代謝產(chǎn)物甲硝唑一般在靜滴CMNa后1～2h達(dá)高峰，峰值與給藥劑量關(guān)，Cmax平均值為～μmg/mg，10～12h后明顯下降，48h后仍有微量甲硝唑。

尿中CMNa及甲硝唑排泄量測(cè)定用藥后4h內(nèi)一般排出CMNa%～%，排出甲硝唑%～%，累積排出總藥量的%～%。其后8～24h內(nèi)僅排出少量，24h內(nèi)累積排泄CMNa%～%，甲硝唑%～%，共計(jì)%～%。

連續(xù)用藥與第一次給藥后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，連續(xù)給藥對(duì)CMNa藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，對(duì)代謝產(chǎn)物甲硝唑的Cmax及AUC也無(wú)影響。表明沒(méi)有劑量積累，可以連續(xù)用藥。

藥物不良反應(yīng)用藥期間，谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常7例；8例均未使用其他藥物。故考慮與CMNa有關(guān)。有3例出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)，1例惡心及便秘，1例僅有惡心，1例嘔吐較明顯，3例癥狀均出現(xiàn)在使用CMNa后及開(kāi)始放療前。故認(rèn)為與CMNa有關(guān)。

在32例患者中，8例出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，主要發(fā)生在高劑量組，7例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少；6例Ⅰ度，1例Ⅱ度，因病例數(shù)少且無(wú)對(duì)照，尚不能判斷是否與CMNa有關(guān)。用藥前的生命體征無(wú)明顯變化。用藥期間血尿素氮及血肌酐無(wú)明顯變化。尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響。

7結(jié)論

CMNa及其代謝物甲硝唑在體內(nèi)代謝快，CMNa及甲硝唑分別在4h及8h時(shí)已測(cè)出；連續(xù)給藥出現(xiàn)藥物累積；最大耐受劑量為900mg/m2。

本研究觀察到的CMNa不良反應(yīng)主要有：輕度可逆性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶/膽紅素升高；輕度消化道反應(yīng)：