生物化學代謝聯(lián)系及調節(jié)

關于生物化學代謝聯(lián)系及調節(jié)第1頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三物質代謝之間聯(lián)系代謝調控基本理論細胞信號轉導基本理論與研究方法（重點）細胞信號轉導專題講座高級生物化學第2頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三第一講：物質代謝的聯(lián)系與調節(jié)第一節(jié)物質代謝的特點第二節(jié)物質代謝的相互聯(lián)系第三節(jié)組織器官的代謝特點及聯(lián)系第四節(jié)代謝調節(jié)第3頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)物質代謝的特點

體內各種物質（糖、脂、蛋白質、水、無機鹽和維生素等）的代謝構成一個統(tǒng)一的整體彼此相互聯(lián)系或相互轉化或相互依存（一）整體性第4頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

機體存在精細的調節(jié)機制，使各種物質代謝能適應內外環(huán)境的變化。調節(jié)各種物質代謝的強度調節(jié)各種物質代謝的方向調節(jié)各種物質代謝的速度（二）代謝調節(jié)第5頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

各組織、器官所含酶系不同，因而代謝途徑及功能各異。肝臟含糖、脂、蛋白質代謝的各種酶系，是物質代謝的總樞紐脂肪組織含激素敏感脂肪酶，能進行脂肪的儲存與動員腦組織、紅細胞有糖代謝酶系，能利用糖氧化供能（三）各組織、器官物質代謝各具特色第6頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

各種代謝池（如氨基酸代謝池、血糖代謝池）；同一種代謝物共同參加到同一代謝池中代謝（如各種來源的血糖均通過血糖代謝池參與各種組織的代謝）。（四）各種代謝物均具各自的代謝池第7頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（五）ATP是體內能量利用的共同形式（六）NADPH是體內各種合成代謝所需的還原當量生物大分子的合成、肌肉收縮、神經沖動的傳導、細胞滲透壓及形態(tài)的維持等乙酰輔酶A合成脂酸、合成固醇等第8頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)物質代謝的相互聯(lián)系乙酰輔酶A是三大營養(yǎng)物質代謝共同的中間代謝物；三羧酸循環(huán)是三大營養(yǎng)物質分解代謝共同的最后代謝途徑；分解代謝釋放的能量均以ATP的形式儲存；從能量供應角度看，三大營養(yǎng)素可以相互代替，并相互制約。一、在能量代謝上的相互聯(lián)系第9頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三二、三大代謝之間的相互聯(lián)系（一）糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系糖變脂攝糖過多→檸檬酸↑ATP↑變構+乙酰輔酶A羧化酶↑乙酰輔酶A

↑合成脂肪酸↑儲脂↑肥胖及血TG

↑第10頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三脂肪酸不能轉變?yōu)樘侵局舅帷鼊訂T甘油↑糖

↑（少）α-磷酸甘油↑

（少）乙酰CoA↑↑（多）脂肪分解代謝有賴于糖代謝：糖代謝草酰乙酸三羧酸循環(huán)糖異生高酮血癥第11頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

除生酮aa（Leu和Lys）外，其余aa均可生成-酮酸，并循糖異生途徑轉變?yōu)樘翘谴x中間產物可氨基化轉變?yōu)榉潜匦鑑a（但不能轉變成8種必需aa）食物中蛋白質能代替糖、脂供能但食物中糖、脂不能代替蛋白質（二）糖代謝與氨基酸代謝的相互聯(lián)系第12頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

所有aa均分解能生成乙酰CoA，用于脂肪、膽固醇合成aa（如Ser）亦可作為磷脂合成原料僅脂肪動員的甘油可進入糖酵解途徑并轉變?yōu)榉潜匦鑑a（但不能轉變成8種必需aa）（三）脂代謝與氨基酸代謝的相互聯(lián)系第13頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三Gly、Asp、Gln及一碳單位是合成嘌呤的原料Asp、Gln及一碳單位是合成嘧啶的原料（四）核酸與氨基酸代謝的相互關系第14頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三氨基酸、糖及脂肪代謝的聯(lián)系草酰乙酸三羧酸循環(huán)琥珀酰CoA-酮戊二酸延胡索酸苯丙、酪天冬亮、賴丙、色、絲、甘、蘇、半胱葡萄糖丙酮酸乙酰CoA磷酸丙糖亮、賴、苯丙、酪、色谷精、組、脯脂肪酸脂肪甘油纈、蛋、異亮、蘇乙酰乙酰CoA酮體第15頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

3.腦機體耗能的主要器官（耗氧20%~25%）；幾乎以血糖來源的葡萄糖為唯一能源（每天~100g）；長期饑餓時亦可氧化酮體供能。4.肌肉組織以氧化脂酸為主；劇烈運動時進行無氧酵解生成乳酸；肌糖原對血糖無貢獻（無葡萄糖-6-磷酸酶活性）。第16頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三5.紅細胞

由糖酵解供能，每天耗~30g葡萄糖，不能利用脂肪酸酮體氧化供能（無線粒體）6.脂肪組織

儲存脂肪；脂肪動員7.腎

能進行糖異生（與肝相當），并能儲存糖原；亦能利用酮體氧化供能；腎髓質無線粒體，只能通過糖酵解供能。第17頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)代謝調節(jié)代謝調節(jié)作用的三個水平：細胞水平的代謝調節(jié)（酶活性和酶量，代謝物濃度，區(qū)室化）

激素水平的代謝調節(jié)（內分泌細胞→激素→細胞內代謝）神經水平（整體水平）的代謝調節(jié)（中樞神經→神經遞質→效應器→激素分泌→細胞內代謝）第18頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（一）酶在細胞內隔離分布（區(qū)室化）

各代謝途徑的有關酶類，常組成酶體系，分布于細胞的某一區(qū)域或亞細胞結構中，使不同的代謝途徑在細胞不同區(qū)域內進行。胞液：糖酵解、糖原合成與分解、糖異生、磷酸戊糖途徑、脂酸合成酶系線粒體：三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、呼吸鏈、脂酸氧化酶系胞核：核酸合成酶系一、細胞水平的代謝調節(jié)第19頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三調節(jié)酶（關鍵酶、限速酶）的概念

一個代謝途徑的速度和方向，常由一個或幾個具有調節(jié)作用的關鍵酶的活性所決定。這些調節(jié)代謝的酶稱調節(jié)酶（regulatoryenzyme）或關鍵酶（keyenzyme）第20頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三1.所催化的反應速度最慢，故又稱限速酶；關鍵酶的特點2.催化單向反應或非平衡反應，故能決定整個代謝途徑的方向；3.酶活性除受底物影響外，還受多種代謝物或效應劑的調節(jié)。第21頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖酵解

己糖激酶，PFK-1，丙酮酸激酶糖有氧氧化

丙酮酸脫氫酶系，檸檬酸合酶，

異檸檬酸脫氫酶,α酮戊二酸脫氫酶系糖異生

丙酮酸羧化酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,果糖1,6-二磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸酶脂酸合成

乙酰CoA羧化酶膽固醇合成HMGCoA還原酶

某些重要代謝途徑的關鍵酶代謝途徑關鍵酶第22頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三變構調節(jié)共價(化學)修飾調節(jié)代謝調節(jié)主要通過對關鍵酶活性的調節(jié)實現(xiàn)快速調節(jié)(數(shù)秒~數(shù)分)遲緩調節(jié)(數(shù)小時~數(shù)天)酶量的調節(jié)酶蛋白的合成酶蛋白的降解酶活性調節(jié)第23頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三(二)關鍵酶的變構調節(jié)1.變構調節(jié)(別構調節(jié))allostericregulation

小分子物質與酶蛋白分子活性中心以外的部位非共價鍵結合，使酶蛋白構象發(fā)生變化，從而增強或減弱酶的活性。這種調節(jié)方式稱~第24頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三變構部位(別構部位)

allostericsite

與變構效應劑結合的部位變構酶(別構酶)allostericenzyme

被變構調節(jié)的酶變構效應劑allostericeffector

使酶發(fā)生變構效應的物質第25頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2.變構調節(jié)的機制催化亞基調節(jié)亞基與底物結合起催化作用與變構效應劑非共價結合起調節(jié)作用變構效應劑的種類：底物，代謝終產物，代謝中間產物，其他小分子代謝物第26頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三酶活性的變構調節(jié)示意圖變構劑酶底物活性中心變構中心變構抑制第27頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三A→B→C→D→E→……→Z

F→G→

……→

Z(-)(-)(-)(-)3.變構調節(jié)的生理意義:

反饋調節(jié)feedbackA→B→CD→E→

……→

Y

第28頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三糖酵解

己糖激酶AMP,ADP,FDP,PiG-6-P,ATPPFK-1FDP

檸檬酸丙酮酸激酶ATP,乙酰CoATAC

檸檬酸合酶

AMP

ATP,長鏈脂酰CoA

異檸檬酸脫氫酶

AMP,ADP

ATP糖異生

丙酮酸羧化酶乙酰CoA,ATP

AMP糖原分解磷酸化酶b

AMP,G-1-P,PiATP,G-6-P脂酸合成

乙酰CoA羧化酶

檸檬酸,異檸檬酸長鏈脂酰CoA

氨基酸代謝

谷氨酸脫氫酶ADP,亮氨酸,蛋氨酸GTP,ATP,NADH嘌呤合成Gln-PRPP酰胺轉移酶AMP,GMP嘧啶合成Asp轉甲酰酶CTP,UTP核酸合成脫氧胸苷激酶dCTP,dATPdTTP

一些代謝途徑中的變構酶及其變構劑(了解)代謝途徑變構酶變構激活劑變構抑制劑第29頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（三）酶的共價修飾調節(jié)1.概念一種酶在另一種酶的催化下，通過共價鍵的斷裂與生成，結合或移去某基團，使酶活性改變，這種調節(jié)稱酶的共價修飾調節(jié)

covalentmodificationregulation

或化學修飾調節(jié)chemicalmodificationregulation第30頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三屬快速調節(jié)，包括:（三）酶的共價修飾調節(jié)磷酸化/脫（去）磷酸化(最常見)乙?；?脫乙酰化甲基化/去甲基化腺苷化與脫腺苷SH/-S-S-第31頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三酶的磷酸化與脫磷酸化酶蛋白磷蛋白磷酸酶PiH2O蛋白激酶ATPADPMg2+酶蛋白ThrSerTyr—OHThrSerTyr—O-PO32-第32頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三Nobel獎網址（1901-2002）http://www.nobel.se/medicine/laureates/index.html第33頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1992"fortheirdiscoveriesconcerningreversibleproteinphosphorylationasabiologicalregulatorymechanism"EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1920-1918-UniversityofWashington，Seattle,WA,USA第34頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三糖原磷酸化酶磷酸化/脫磷酸激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/脫磷酸激活/抑制糖原合酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活丙酮酸脫羧酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活丙酮酸脫氫酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活HMGCoA還原酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活HMGCoA還原酶激酶磷酸化/脫磷酸激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/脫磷酸抑制/激活甘油三酯脂肪酶磷酸化/脫磷酸激活/抑制黃嘌呤氧化脫氫酶SH/-S-S-脫氫酶/氧化酶酶化學修飾類型酶活性改變

表10-5酶促化學修飾對酶活性的調節(jié)第35頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2.酶促化學修飾的特點(1)化學修飾酶一般都具有無活性（低活性）和有活性（高活性）兩種形式，它們之間在不同的酶催化下可相互轉變。酶受激素的調節(jié)。（可控）(2)化學修飾由酶催化引起共價鍵的變化，酶促反應具有級聯(lián)放大效應。（效率高）(3)磷酸化與脫磷酸是最常見的。(經濟有效)(4)許多化學修飾酶也同時受到變構調節(jié)，酶的化學修飾和變構調節(jié)兩者相輔相成。（完善）第36頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（四）酶含量的調節(jié)概念：通過調節(jié)酶的含量（即通過控制酶蛋白的合成與分解的速度）來實現(xiàn)對代謝反應速度和強度的調節(jié)。特點：酶蛋白的合成或降解所需時間較長，消耗ATP較多，屬遲緩調節(jié)，作用慢（幾小時~幾天）、持續(xù)時間長。第37頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三1.酶蛋白合成的誘導與阻遏酶的底物、激素或藥物能在轉錄水平增加酶的合成。誘導劑——加速酶蛋白合成的化合物阻遏劑——減少酶蛋白合成的化合物1）底物對酶合成的誘導與阻遏例：酪蛋白（飼料）精氨酸酶量（鼠肝）+第38頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三酶的誘導和阻遏操縱子模型B.有活性阻遏蛋白加誘導劑A.有活性阻遏蛋白C.無活性阻遏蛋白D.無活性阻遏蛋白加輔阻遏劑操縱基因啟動基因調節(jié)基因結構基因

阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻擋操縱基因結構基因不表達誘導物誘導物與阻遏蛋白結合,使阻遏蛋白不能起到阻擋操縱基因的作用,結構基因可以表達酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操縱基因結合,結構基因可以表達阻遏蛋白(無活性)酶蛋白mRNA代謝產物與阻遏蛋白結合,從而使阻遏蛋白能夠阻擋操縱基因,結構基因不表達代謝產物第39頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三大腸桿菌乳

糖

操

縱

子

模型調節(jié)基因操縱基因乳糖結構基因PLacZLacYLacamRNA

阻遏蛋白（有活性）基因關閉啟動子ORPLacZLacYLaca調節(jié)基因操縱基因乳糖結構基因啟動子ORmRNAZmRNAYmRNAa

阻遏蛋白（無活性）基因表達mRNAA、乳糖操縱子的結構

B、乳糖酶的誘導

乳糖

阻遏蛋白（有活性）第40頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三乳糖操縱子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表達CAP基因結構基因TCGP(CAP)OCAP結合部位RNA聚合酶TcAMP-CAPP葡萄糖分解代謝產物腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5'-AMP抑制激活葡萄糖降解物與cAMP的關系cAMPCGP：代謝物基因活化蛋白（catabolicgeneactivationprotein）CAP：環(huán)腺苷酸受體蛋白（cycilicAMPreceptorprotein）降低cAMP濃度使CAP呈失活狀態(tài)第41頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三CAP的正調控作用第42頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三1.酶蛋白合成的誘導與阻遏酶的底物、激素或藥物能在轉錄水平增加酶的合成。誘導劑——加速酶蛋白合成的化合物阻遏劑——減少酶蛋白合成的化合物1）底物對酶合成的誘導與阻遏例：酪蛋白（飼料）精氨酸酶量（鼠肝）+第43頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2）產物對酶合成的阻遏例：膽固醇—HMG-CoA還原酶量（肝）3）激素對酶合成的誘導例：糖皮質激素糖異生4種限速酶量+4）藥物對酶合成的誘導血游離膽紅素(新生兒黃疸)苯巴比妥葡萄糖醛酸基轉移酶（肝微粒體）+第44頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2.酶蛋白的降解細胞內酶蛋白的降解由蛋白水解酶類催化。有：1）溶酶體中的蛋白水解酶2）蛋白酶體由多種蛋白水解酶組成，需要泛素參與。第45頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三泛素:由76個aa組成，分子量8.5kD,

待降解的蛋白質與泛素結合（即泛素化）后，可迅速被酶降解。

這種降解作用與細胞周期性調節(jié)蛋白（cyclin）的降解有關，故泛素參與細胞周期的調控第46頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三真核生物基因表達調控DNA轉錄初產物RNAmRNA蛋白質前體mRNA降解物活性蛋白質DNA水平調節(jié)轉錄水平調節(jié)轉錄后加工的調節(jié)翻譯調節(jié)mRNA降解調節(jié)翻譯后加工的調節(jié)核細胞質

真核基因表達調控的五個水平

DNA水平調節(jié)轉錄水平調節(jié)轉錄后加工的調節(jié)翻譯水平調節(jié)翻譯后加工的調節(jié)真核基因調控主要是正調控順式作用元件和反式作用因子轉錄因子的相互作用控制轉錄第47頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（六）翻譯水平的調節(jié)

翻譯水平的調節(jié)的類型：

不同mRNA翻譯能力的差異；翻譯阻遏作用；反義RNA的作用。

1.翻譯阻遏（trans-lationalrepression）當有過量核糖體蛋白質存在時，可引起它自身以及有關蛋白質合成的阻遏。這種在翻譯水平上的阻遏作用叫翻譯阻遏。

2.反義RNA（意義）反義RNA指具有互補序列的RNA。亦稱為干擾mRNA的互補RNA。（調節(jié)基因表達；抑制有害基因的表達）第48頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三二、激素水平的調節(jié)激素(hormone)概念及作用方式內分泌細胞生物效應分泌激素血液受體或靶細胞第49頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三受體作用方式能識別相應的激素并特異地與之結合，從而將激素信號轉變?yōu)榧毎麅纫幌盗械幕瘜W反應，最后表現(xiàn)出激素的生物學效應。受體（receptor)概念

分布于靶細胞膜或細胞內的特異蛋白質(糖蛋白或脂蛋白)。第50頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三1.膜受體激素激素分為膜受體激素和細胞內受體激素膜受體是細胞表面質膜上的跨膜糖蛋白。這類激素都是親水的，包括：胰島素、生長激素、促性腺激素、促甲狀腺激素等蛋白類激素；生長因子等肽類激素；及腎上腺素等兒茶酚胺類激素。第51頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

激素作為第一信使與靶細胞膜上的受體結合，通過跨膜信息傳遞，轉變?yōu)榧毎麅鹊牡诙攀剐盘?，并通過級聯(lián)放大，產生細胞生物學效應。作用第52頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2.細胞內受體激素

有類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素、1,25(OH)2-D3及視黃酸等疏水性激素，均為分子量較小的脂溶性激素。第53頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三

激素易透過細胞膜，并與胞內特異性受體結合，形成激素-受體復合物作用于染色質特定序列（激素作用元件），調節(jié)特異性mRNA的轉錄及蛋白質的合成而發(fā)揮生理作用。作用：第三講細胞信號轉導結合起來理解結合第54頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三三、神經水平（整體）調節(jié)

在不同生理和病理狀況下，機體的神經系統(tǒng)的活動、激素的分泌和各代謝途徑中的酶(三個調節(jié)水平)均發(fā)生相應的變化，使各種物質代謝的速度與同外環(huán)境的變化相適應，以保證機體的能量需要和內環(huán)境的相對恒定。例如：在饑餓和應激狀態(tài)下的物質代謝調節(jié)。第55頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三（一）饑餓代謝變化的基本規(guī)律：

在饑餓狀態(tài)下，機體發(fā)生一系列生理和代謝變化。

基本表現(xiàn)為各個組織細胞從依賴食物提供葡萄糖，逐步轉變并適應以自身儲脂為主要能量來源的過程；蛋白質分解提供能量也明顯增加；氮平衡轉向負氮平衡。第56頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三饑餓分期短期饑餓(1~2周)長期饑餓(2周以上)又稱糖異生期。主要靠肝臟糖異生葡萄糖和肝外組織節(jié)省葡萄糖的利用維持血糖水平，以滿足腦組織對糖的需求。又稱蛋白保存期。體內各個組織包括腦組織都以脂肪酸和酮體作為主要能源。第57頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三1.短期饑餓血糖的維持：饑餓頭2天，主要靠肝糖原分解維持血糖水平；2天后則主要依靠肝糖異生維持血糖水平。能源:

饑餓時主要能源是儲脂（占85%）和蛋白質。第58頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三激素分泌的變化：饑餓時血糖水平下降到一定程度后，剌激胰島α-細胞分泌胰高血糖素，抑制β-細胞分泌胰島素。使胰島素/胰高血糖素比值降低，此比值在整個饑餓期間發(fā)揮至關重要的作用。1.短期饑餓第59頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三代謝變化：1）肝糖原分解作用加強饑餓胰島素/胰高血糖素比值↓肝細胞腺苷酸環(huán)化酶↑級聯(lián)放大系統(tǒng)糖原磷酸化酶↑糖原合酶↓肝糖原分解作用↑第60頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三2）肌肉蛋白分解加強肌肉蛋白質分解加強，氨基酸以丙氨酸和谷氨酰胺形式進入血循環(huán)；饑餓2天后，肝糖元耗盡；進入肝臟后作為糖異生的原料。第61頁，講稿共69頁，2023年5月2日，星期三3）肝臟糖異生作用增強胰島素/胰高血糖素肝糖原耗盡糖皮質激素↑激素受體途徑各種相關酶活性改變肝外組織利用脂肪↑利用糖↓

肝臟糖異生和酮體生成↑肝臟糖異生的原料甘油(10%