原發(fā)性腎小球腎炎

原發(fā)性腎小球腎炎（下）《柳葉刀》最近發(fā)表的一篇綜述總結(jié)了腎小球腎炎的臨床癥狀，發(fā)病機(jī)制，預(yù)后和治療。有關(guān)原發(fā)性腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)、危險因素和診斷等內(nèi)容，海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟重點整理了微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎以及其他罕見腎小球腎炎的診斷、治療進(jìn)展和爭議性問題。詳情如下：三微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化微小病變型腎病（圖4）是導(dǎo)致兒童腎病綜合征的最常見疾病，但在成人中也不少見。繼發(fā)于過敏性疾病或惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤。微小病變型腎病常伴腎小球IgA沉積，應(yīng)與IgA腎病相鑒別。微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化究竟是同一種疾?。ㄎ⑿〔∽冃阅I病可進(jìn)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化）的兩種表現(xiàn)形式還是兩種不同的疾病，目前尚不可知。由于兩種疾病的治療研究基本相同，本文對其進(jìn)行一同討論。圖4微小病變型腎?。海ˋ）光鏡下腎小球無明顯異常。（B）電鏡下廣泛的腎小球臟層上皮細(xì)胞足突消失（箭頭），無電子致密物或纖維沉積局灶節(jié)段性腎小球硬化是一個有歧義的診斷名詞，因病理學(xué)家用其描述腎瘢痕（圖5）一幾乎所有的腎損傷都可導(dǎo)致腎瘢痕，而在臨床上則用其表示一組腎小球疾病。主要發(fā)病機(jī)制是損傷足細(xì)胞導(dǎo)致足細(xì)胞減少。其次是激活鮑曼囊壁層上皮細(xì)胞，繼而遷移至腎小囊，替換或取代足細(xì)胞。從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子減少，誘發(fā)腎毛細(xì)血管塌陷和纖維化。壁細(xì)胞活化標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有利于鑒別微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化（圖5）。圖5局灶節(jié)段性腎小球硬化：（A）光鏡（PAS染色）顯示腎小球階段性分布，毛細(xì)血管祥塌陷、硬化，與鮑曼囊壁發(fā)生粘連（箭頭）。（B）PAS染色顯示腎小球硬化，毛細(xì)血管祥延伸至腎小管，但未發(fā)現(xiàn)明顯硬化或粘連。（C）病變區(qū)（箭頭）免疫熒光可見基質(zhì)（紅色）和壁層上皮細(xì)胞標(biāo)志物膜聯(lián)蛋白A3（綠色）。微小病變型腎病發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為與血管通透因子有關(guān)。家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化一與循環(huán)因子或足細(xì)胞蛋白變異相關(guān)，可導(dǎo)致大多數(shù)兒童和青少年腎病綜合征。另一類局灶節(jié)段性腎小球硬化是繼發(fā)性的，與腎小球高滲和肥大有關(guān)，例如，肥胖或腎單位減少（例如，早產(chǎn)或手術(shù)切除大范圍腎單位）。APOL1變異可加快局灶節(jié)段性腎小球硬化黑人患者進(jìn)展，無論患者是否患有糖尿病。此外，藥毒性（如類固醇）或病毒感染（如HIV）也可導(dǎo)致局灶節(jié)段性腎小球硬化，誘導(dǎo)塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化。3.1診斷進(jìn)展與微小病變型腎病相關(guān)的腎小球滲透因子有血管生成素樣蛋白4,與局灶節(jié)段性腎小球硬化相關(guān)的腎小球滲透因子有：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）、心肌營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子1，等。目前，僅對suPAR進(jìn)行了相關(guān)臨床評估，其余滲透因子尚未進(jìn)行研究。初期研究發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化患者循環(huán)suPAR濃度特異性升高，但隨后的實驗或臨床研究未證實該研究結(jié)果。但是，GFR下降或感染的患者血清suPAR濃度非特異性增高。因此，不推薦suPAR檢測作為與腎病綜合征的鑒別診斷依據(jù)。另一個潛在的診斷治療靶標(biāo)是共刺激分子B7-1（CD80）。通常衍生于巨噬細(xì)胞，可在蛋白尿患者足細(xì)胞中檢測到該分子。微小病變型腎病綜合征患者可溶性尿CD80增加，但微小病變型腎病出現(xiàn)緩解的患者和局灶節(jié)段性腎小球硬化患者可溶性尿CD80降低。隨著局灶節(jié)段性腎小球硬化患者足細(xì)胞變異分子越來越多，患者是否需要基因檢測成為一大關(guān)注問題。指南推薦非家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化者無需基因檢測。美國的一項非家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化研究結(jié)果為該指南建議奠定了基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)28例兒童患者中有4例發(fā)現(xiàn)基因變異（NPHS2，TRPC6，ACTN4，INF2和PLCE1），37例成人患者中未發(fā)現(xiàn)基因變異。1783例25歲之前出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的激素抵抗腎病綜合征患者，526（30%）例為單基因遺傳。多數(shù)成人局灶節(jié)段性腎小球硬化患者發(fā)生IV型膠原a3-5鏈基因突變，該基因突變也可導(dǎo)致Alport綜合征。其他遺傳原因正不斷的被發(fā)現(xiàn)。3.2治療進(jìn)展微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療主要為糖皮質(zhì)激素治療，而局灶節(jié)段性腎小球硬化需要長期大劑量治療。糖皮質(zhì)激素通過誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞增生發(fā)揮治療作用。激素抵抗或頻繁復(fù)發(fā)的患者治療難度大。一隨機(jī)對照試驗（RCT）對138例激素抵抗的原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化患者進(jìn)行研究，隨機(jī)給予環(huán)抱素和類固醇聯(lián)合加霉酚酸酯。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的所有研究終點，尤其是緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，由于局灶節(jié)段性腎小球硬化發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性可導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)，即使是這樣大規(guī)模的RCT也可能不足以發(fā)現(xiàn)其治療性差異。另一RCT對激素依賴的微小病變型腎病患者進(jìn)行研究，分別給予環(huán)磷酰胺和他克莫司，為期6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者完全緩解率超過75%，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。印度的一項RCT比較了環(huán)抱素與他克莫司（都聯(lián)合糖皮質(zhì)激素）治療激素抵抗型兒童腎病綜合征的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者誘導(dǎo)緩解率相同，但環(huán)抱素組復(fù)發(fā)率是他克莫司組的4.5倍，不良反應(yīng)發(fā)生率高于他克莫司組。來自科克倫的一篇綜述探討了免疫抑制劑治療成人局灶節(jié)段性腎小球硬化的效果。結(jié)果表明，環(huán)抱素聯(lián)合低劑量潑尼松龍可誘導(dǎo)腎病綜合征部分緩解，但未發(fā)現(xiàn)對GFR的長期有利影響。該綜述建議該類病人應(yīng)避免廣泛使用烷化劑。利妥昔單抗廣泛用于微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療。一RCT對頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴型兒童腎病綜合征患者進(jìn)行研究，隨機(jī)給予利妥昔單抗（4次，375mg/m2）和安慰劑。研究期間停止服用其他免疫抑制劑。1年后，利妥昔單抗組24例患者中復(fù)發(fā)17（71%）例，安慰劑組23（96%）例。單劑量利妥昔單抗的兒童組和成人組治療效果相同。利妥昔單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組，通常為輕中度不良反應(yīng)。利妥昔單抗可有效治療微小病變型腎病的可能原因是：利妥昔單抗可直接作用與足細(xì)胞。利妥昔單抗耐藥性腎病綜合征患者可服用另外一種抗CD20單克隆抗體一奧法木單抗治療。一病例系列研究稱，五位腎移植后原發(fā)性或復(fù)發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化患者服用阿貝西普一B7-1抑制劑—可通過降低足細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白尿緩解。所有患者治療前，可檢測到足細(xì)胞B7-1過度表達(dá)。但是，其他研究未證實B7-1過度表達(dá)或阿貝西普可誘導(dǎo)蛋白尿緩解。因此，阿貝西普是否可用于治療局灶節(jié)段性腎小球硬化還需深入研究。最近的一篇研究評估了半乳糖或阿達(dá)木單抗治療局灶節(jié)段性腎小球硬化的臨床價值，但由于參與者的篩選問題，研究結(jié)果尚無明確定論。3.3爭議性、需深入研究的問題充分認(rèn)識滲透因子是微小病變型腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化深入研究的最主要的問題之一，因其可能會徹底顛覆目前的治療方法。此外，深入研究局灶節(jié)段性腎小球硬化患者足細(xì)胞損傷和腎小球壁層上皮細(xì)胞活化介導(dǎo)因子可能會產(chǎn)生新的治療方法。如果細(xì)胞活化確實是局灶節(jié)段性腎小球硬化各種致病原因的常見途徑，該領(lǐng)域需更多的隨機(jī)對照試驗研究。四膜增生性腎小球腎炎嚴(yán)格意義上來說，膜增生性腎小球腎炎是一種損傷形態(tài)而非疾病。隨著根據(jù)病因進(jìn)行疾病命名的廣泛應(yīng)用，該疾病名稱將逐步被淘汰。事實上，原發(fā)性、特發(fā)性膜增生性腎小球腎炎I型（系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎I型）是否存在一直備受爭議。在多數(shù)發(fā)達(dá)國家，膜增生性腎小球腎炎I型巳經(jīng)成為一種罕見疾病。約四分之一的患者可誘發(fā)乙肝或丙肝，另外四分之一的患者可誘發(fā)單克隆丙種球蛋白病或淋巴瘤。根據(jù)電鏡結(jié)果命名的分類系統(tǒng)還包括膜增生性腎小球腎炎II型（致密物沉積?。┖虸II型?，F(xiàn)在，出現(xiàn)了一個新的用于區(qū)別免疫球蛋白介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎（也就是上文提到的I型）和補(bǔ)體介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎的診斷名詞。補(bǔ)體介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎一C3腎小球腎炎一的特點為補(bǔ)體旁路途經(jīng)調(diào)節(jié)異常，尤其是H因子或自身抗體補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（即C3腎炎因子），導(dǎo)致補(bǔ)體活化。包括致密物沉積病和C3腎小球腎炎兩種類型?？赏ㄟ^C3腎炎因子免疫組化檢查、電鏡顯示腎小球基底膜有電子致密物帶狀沉積進(jìn)行鑒別。C3腎小球腎炎電子致密物帶狀沉積正常。與C3腎小球腎炎患者相比，致密物沉積病患者常見于青年、血清C3濃度較低、腎損害更為嚴(yán)重、GFR降低風(fēng)險大。腎移植術(shù)后C3腎小球腎炎患者的復(fù)發(fā)率約為60%-70%，而致密物沉積病患者的復(fù)發(fā)率超過90%。4.1治療進(jìn)展近5年來，無新的膜增生性腎小球腎炎RCT研究報道。而且，KDIGO指南推薦意見一GFR降低的腎病綜合征患者可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合麥考酚酯或環(huán)磷酰胺治療一并無充分的研究數(shù)據(jù)支持。致密物沉積病或C3腎小球腎炎的患者給予艾庫組單抗一人源型抗C5單克隆抗體。部分患者臨床癥狀和組織學(xué)結(jié)果餓到改善。治療1年后，腎小球內(nèi)可發(fā)現(xiàn)類似于IgG沉積病的艾庫組單抗沉積。但該相關(guān)性尚不清楚。檢測有抗C3b受體或H因子自身抗體的兩例致密物沉積病患者，腎移植手術(shù)前、后給予特定的免疫抑制治療，手術(shù)成功無復(fù)發(fā)?？扇苄匝a(bǔ)體受體1可抑制CHR2-CFHR5表達(dá)一穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶，促進(jìn)補(bǔ)體活化。霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療C3腎小球腎炎療效較好。4.2爭議性、需深入研究的問題深入了解膜增生性腎小球腎炎及C3腎小球腎炎特異性病因，有助于制定合理的治療方法。原發(fā)性膜增生性腎炎I型應(yīng)深入研究，以確定感染或其他病因。五其他罕見的腎小球腎炎抗腎小球基底膜病是一種罕見的自身免疫性腎小球腎炎，各年齡段都可發(fā)病。發(fā)病機(jī)制：IV型膠原a3鏈的非膠原結(jié)構(gòu)域(NC1)和a5鏈的非膠原結(jié)構(gòu)域(NC1)結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致分子內(nèi)及分子間表位擴(kuò)展?？沙霈F(xiàn)局限性腎病或肺出血(肺出血腎炎綜合征)。臨床癥狀常持續(xù)數(shù)周，也可在數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。老年患者臨床癥狀較輕，患者預(yù)后取決于初始估計腎小球濾過率。典型特征為：血清中可檢測到抗腎小球基底膜抗體。5%的患者可出現(xiàn)抗腎小球基底膜抗體陰性，但免疫熒光檢查可見IgG沿腎基底膜線狀沉積?？鼓I小球基底膜病可并發(fā)膜性腎小球腎炎，并發(fā)膜性腎小球腎炎的患者，其腎損傷癥狀較非并發(fā)患者輕?？鼓I小球基底膜病治療：糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和血漿置換。血漿置換應(yīng)與糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺同時進(jìn)行，因單獨使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療不能改善腎臟預(yù)后。利妥昔單抗可誘導(dǎo)疾病緩解。進(jìn)展至終末期腎病，無肺動脈受累的患者，不推薦使用免疫抑制治療。雖然本病腎移植術(shù)后可復(fù)發(fā)，但移植物存活率不同于其他腎臟疾病。C1q腎病是