精神分裂癥遺傳學研究進展

精神分裂癥遺傳學研究進展中南大學湘雅二醫(yī)院(yīyuàn)趙靖平第一頁，共四十七頁。整理課件內(nèi)容概述(ɡàishù)、臨床表現(xiàn)臨床診斷遺傳學研究進展遺傳咨詢與倫理第二頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥精神分裂癥是一組病因未明的精神病多起病于青壯年(16-25歲），常緩慢起病具有思維(sīwéi)、情感、行為等多方面障礙，及精神活動不協(xié)調(diào)認知功能損害患病率占1%的人口第三頁，共四十七頁。整理課件陽性(yángxìng)癥狀陰性(yīnxìng)癥狀情感(qínggǎn)癥狀認知損害妄想,幻覺,言語紊亂瓦解性癥狀,緊張癥情感淡漠,意志缺乏疏懶少語,社交退縮注意,記憶執(zhí)行功能抑郁,焦慮消極自殺敵對攻擊精神分裂癥（schizophrenia）精神分裂癥的臨床表現(xiàn)第四頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥的診斷(zhěnduàn)（DSM－5）295.90（F20.9）癥狀學診斷A.2項（或更多）下列癥狀，每一項癥狀均在1個月內(nèi)的時間里顯著存在（如經(jīng)有效治療，則時間可以更短），至少其中1項必須是（1）、（2）或（3）：（1）妄想；（2）幻覺；（3）雜亂無章的言語（例如，頻繁離題或不連貫）；（4）顯著的雜亂無章的或緊張癥的行為；（5）陰性癥狀（即，情緒表達或動機減少）。B.自起病以來的明顯時間段內(nèi)，1個或更多重要方面的功能水平(shuǐpíng)，如工作、人際關(guān)系或自我照料，明顯低于起病前具有的水平(shuǐpíng)。第五頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥的診斷(zhěnduàn)（DSM－5）

295.90（F20.9）C.這種紊亂的持續(xù)性表現(xiàn)至少持續(xù)6個月。此6個月應(yīng)包括至少1個月（如經(jīng)有效治療，則時間可以更短）符合診斷標準A的癥狀（即癥狀活動期），可包括前驅(qū)期或殘留期癥狀。D.排除分裂情感性障礙和伴精神病性特征的抑郁或雙相障礙。E.這種紊亂并非是某種物質(zhì)的生理效應(yīng)（例如，毒品濫用、某種藥物）或另一種醫(yī)學(yīxué)狀況所致。F.如果有孤獨癥譜系障礙或兒童期起病的交流障礙的病史，除了精神分裂癥的其他癥狀外，還需有顯著的妄想或幻覺，且存在至少1個月，才能做出精神分裂癥的附加診斷。第六頁，共四十七頁。整理課件精神障礙是神經(jīng)(shénjīng)發(fā)育性疾病

孤獨癥注意缺陷(quēxiàn)和多動障礙焦慮(jiāolǜ)障礙抑郁品行障礙反社會行為強迫障礙藥物濫用和藥物成癮進食障礙雙相障礙驚恐障礙社交恐懼障礙精神分裂癥年齡神經(jīng)發(fā)育性疾病第七頁，共四十七頁。整理課件精神障礙是神經(jīng)(shénjīng)發(fā)育性疾病Thegeneticsofmentalillnessmayreallybethegeneticsofbraindevelopment,withdifferentoutcomespossible,dependingonthebiologicalandenvironmentalcontext.－ThomasR.Insel,MD,DirectoroftheNationalInstituteofMentalHealth.Insel,T.R.andP.S.WangJAMA2010;303(19):1970-1971.第八頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥遺傳學新進展精神分裂癥不是單基因遺傳疾病，而是數(shù)個基因或數(shù)個基因組與環(huán)境相互作用的結(jié)果.精神分裂癥致病基因最終被發(fā)現(xiàn)后，將會為臨床(línchuánɡ)基因診斷、基因治療和研發(fā)提供依據(jù)，從而最終改變精神分裂癥的治療策略和預(yù)防措施。第九頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥的遺傳流行病學(liúxínɡbìnɡxué)研究精神分裂癥家系調(diào)查、雙生子研究結(jié)果顯示，精神分裂癥具有一定的遺傳傾向。(血緣(xuèyuán)越近，風險越高）精神分裂癥患者親屬的發(fā)病風險：普通人群1%

三級親屬2%

二級親屬2-6%

一級親屬6-48%

其中，雙親中有一人患病，子女患病的風險為17%；雙親都患病，子女患病的風險為46%；雙卵雙生子，患病的風險為17%；單卵雙生子，患病的風險為48%。第十頁，共四十七頁。整理課件一、精神分裂癥遺傳(yíchuán)度精神分裂癥遺傳度約為81%(73–90%)（乳腺癌30%，二型糖尿病26%）多個中效或微效基因與環(huán)境因素共同(gòngtóng)作用的結(jié)果第十一頁，共四十七頁。整理課件二、細胞(xìbāo)遺傳學分析采用染色體核型分析的方法發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大片段染色體的異常（>3Mb)22q11.2微缺失綜合癥：在一般人群(rénqún)中，22q11.2微缺失綜合征的風險是1/2000；患22q11.2微缺失綜合征的人在青春期及成年早期出現(xiàn)精神疾病的風險顯著增加；患22q11.2微缺失綜合征的人出現(xiàn)精神分裂癥的風險是一般人群的30倍。22q11.2微重復可以減低精神分裂癥患病風險JAutismDevDisord2013；

MolPsychiatry2014

第十二頁，共四十七頁。整理課件連鎖區(qū)域與基因與精神分裂密切相關(guān)的染色體區(qū)域用藍色豎線標注。缺失(quēshī)的染色體用紅色豎線標注。紅色箭頭指向與精神分裂有關(guān)的染色體異常部位。黃色箭頭和圓圈與精神分裂有關(guān)的基因。紅色圓圈為易感基因。精神分裂癥染色體區(qū)域定位研究(yánjiū)發(fā)現(xiàn)Owen,M.J.,Craddock,N.,andO’Donovan,M.C.(2005).Schizophrenia:genesatlast?TrendsGenet.21,518–525.第十三頁，共四十七頁。整理課件三、基因連鎖定位(dìngwèi)研究利用遺傳標記在家系中進行分型，再利用數(shù)學手段計算遺傳標記在家系中是否(shìfǒu)與疾病產(chǎn)生共分離。定位的基因區(qū)域：22q12–q13,8p22–p21,6p24–p22,13q14–q32,6q21–q22。第十四頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥候選基因(jīyīn)和證據(jù)強度候選的精神分裂易感基因以及有關(guān)證據(jù)在四個方面的證明力證據(jù)的證明力（0-5個+）與精神分裂的關(guān)聯(lián)與基因座的連鎖生物學上的合理性精神病患者體內(nèi)的異常表達改變Straub,R.E.,andWeinberger,D.R.(2006).Schizophreniagenesfaminetofeast.BiolPsychiatry,60,81–83.第十五頁，共四十七頁。整理課件四、候選基因(jīyīn)關(guān)聯(lián)研究基于假說的方法選擇候選基因進行分析(fēnxī)神經(jīng)發(fā)育假說精神藥理學假說（起效機制與通路）基因連鎖定位重要候選基因：AKT1,CHRNA7,COMT,DAO,DAOA,DISC1,DTNBP1,ERBB4,GRM3,GSK3B,NOS1AP,NRG1,PAFAH1B1,PPP3CC,PRODH,RELN,RGS4.第十六頁，共四十七頁。整理課件基于內(nèi)表型的候選基因(jīyīn)關(guān)聯(lián)研究plosone2012第十七頁，共四十七頁。整理課件五、全基因組關(guān)聯(lián)(guānlián)分析(1)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)是采用高通量的基因分型技術(shù)，對覆蓋全基因組的遺傳標志進行(jìnxíng)基因分型，通過病例對照研究或基于核心家系的關(guān)聯(lián)分析來尋找全基因組中與疾?。ㄐ誀睿┫嚓P(guān)的基因。GWAS的理論基礎(chǔ):連鎖不平衡和常見疾病-常見變異（common-diseasecommon-variant，CDCV）模型。第十八頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)(guānlián)分析(2)Mah

(2006)年報道了第一個精神分裂癥GWAS，分析了2萬5千個SNPs，320例患者和325對照，以及另外三組的重復樣本研究，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)PLXNA2與精神分裂癥相關(guān)。MolPsychiatry.2006第十九頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)分析(fēnxī)(2)：中國樣本

Yueetal.NatGenet.2011

11p11.2(rs11038167P=1.09×10?11)6p21-p22(rs1233710,4.76×10?11)

stage1:746individualswithschizophreniaand1,599healthycontrols;validation:4,027individualswithschizophreniaand5,603healthycontrols.第二十頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)分析(fēnxī)(3)：中國樣本1q24.2(rs10489202,P=9.50×10?9)8p12

(rs16887244,P=1.27×10?10)

Shietal.NatGenet.2011Thediscoverysamplesetconsistedof3,750patientsand6,468healthycontrols;andthefollowedupthetopassociationsignalsinanadditionalindependentcohortof4,383casesand4,539第二十一頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)(guānlián)分析(4)Multi-stageGWASbeginningwithaSwedishsample(5,001casesand6,243controls)followedbymeta-analysiswithpreviousGWAS(8,832casesand12,067controls)andfinallybyreplicationofSNPsin168genomicregionsinindependentsamples(7,413cases,19,762controlsand581parent-offspringtrios)Ripkeetal.NatGenet.2013第二十二頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)(guānlián)分析(5)Ripkeetal.NatGenet.2013發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)了13新位點與精神分裂癥相關(guān)ManhattanplotoftheSwedishandPGCschizophreniameta-analysisresults第二十三頁，共四十七頁。整理課件全基因組關(guān)聯(lián)(guānlián)分析(5)藥物基因組學：采用(cǎiyòng)GWAS方法尋找藥物治療反應(yīng)與遺傳基因的關(guān)系。方法：

CATIE的738個病人，

Affymetrix500K

芯片MolPsychiatry.2011第二十四頁，共四十七頁。整理課件六、拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（1）拷貝數(shù)變異（CNVs)是指在基因組中拷貝數(shù)目(shùmù)與參考基因組相比存在變異的，長度大于1kb的DNA片段。人群間CNVs的變異大于SNP.第二十五頁，共四十七頁。整理課件拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（2）拷貝數(shù)變異(biànyì)分析方法：第二十六頁，共四十七頁。整理課件拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（3）第二十七頁，共四十七頁。整理課件拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（4）AmJPsychiatry2010第二十八頁，共四十七頁。整理課件拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（5）Walsh等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中稀有(xīyǒu)CNVs的發(fā)生率高于普通人群，而且可影響神經(jīng)發(fā)育環(huán)路的基因。Science,2008第二十九頁，共四十七頁。整理課件拷貝數(shù)變異(biànyì)分析（6）CNV對ERBB4,SKP2和SLC1A3基因(jīyīn)的影響。Science,2008第三十頁，共四十七頁。整理課件七、外顯子測序和基因組重測序（1）外顯子測序：全基因組外顯子測序是指利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法?；蚪M重測序：對基因組序列已知的不同個體進行全基因組測序，并在個體或群體水平上進行差異性分析的方法。全基因組測序可檢測到全基因組范圍內(nèi)的各種類型變異，包括SNV,

InDel,

SV以及CNV等，可全面發(fā)掘新的和稀有(xīyǒu)的遺傳變異，真實反應(yīng)樣本基因組信息。第三十一頁，共四十七頁。整理課件外顯子測序和基因組重測序（2）Girard等人對14個散發(fā)分裂癥核心家系進行全基因組外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了14個新發(fā)突變，其中11個為錯義突變，精神分裂癥患者(huànzhě)的新發(fā)突變率明顯高于健康對照者。精神分裂癥患者的新發(fā)突變率與普通健康人群(rénqún)的比較Girard,NatGenet2011第三十二頁，共四十七頁。整理課件外顯子測序和基因組重測序（3）Xu等人對53個散發(fā)精神分裂癥核心家系和22個健康對照核心家系進行全外顯子測序，結(jié)果在27個病例中發(fā)現(xiàn)并驗證了40個新的致病突變。稀有新發(fā)的非同義(tónɡyì)突變率高于遺傳的突變。Xu,NatGenet2011第三十三頁，共四十七頁。整理課件外顯子測序和基因組重測序（4）Fromer等人對623個分裂癥核心家系進行全基因組外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了637個新生突變（482個為錯義突變，64個為功能缺失變異），并發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的新發(fā)突變率和其父母親的生育年齡存在(cúnzài)很強的相關(guān)性。（父親生育年齡>45歲，是子女發(fā)病的獨立危險因素）Fromer，Nature2014突變(tūbiàn)基因在突觸網(wǎng)絡(luò)中富集第三十四頁，共四十七頁。整理課件外顯子測序和基因組重測序（5）

Purcell等人對2536例精神分裂癥患者和2543例健康對照(duìzhào)進行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)破壞性突變在患者中的發(fā)生頻率明顯高于在對照(duìzhào)，提示精神分裂癥的多基因遺傳負荷主要來源于分布于大量基因中罕見的破壞性突變。Purcell，Nature2014第三十五頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥遺傳基因分布(fēnbù)CurrentOpinioninGenetics&Development,2012,238-244第三十六頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥表觀(biǎoɡuān)遺傳學新進展DNA甲基化組蛋白修飾(xiūshì)組蛋白甲基化組蛋白乙?；M蛋白磷酸化第三十七頁，共四十七頁。整理課件DNA甲基化DNA在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過程。

調(diào)節(jié)基因表達(biǎodá)、染色體穩(wěn)定性、遺傳印跡。DNAmethyltransferase第三十八頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥DNA甲基化（1）Aberg等對759個精神分裂癥患者和738對照組進行(jìnxíng)了首個DNA甲基化組關(guān)聯(lián)分析（MWAS）。25個位點Bonferroni糾正(jiūzhèng)

P<0.01.139個位點FDR糾正后P<0.01.Aberg,JAMAPsychiatry，2014第三十九頁，共四十七頁。整理課件精神分裂癥DNA甲基化（2）對MWAStop5位點進行獨立樣本驗證（178個患者(huànzhě)/182個對照）Aberg,JAMAPsychiatry，2014第四十頁，共四十七頁。整理課件尋找潛在(qiánzài)的“精分產(chǎn)物”實現(xiàn)早期診斷精神分裂癥疾病進程示意圖潛在產(chǎn)物前