抗組胺藥的機制與應用

抗組胺藥的機制(jīzhì)與應用陳志強老師(lǎoshī)張怡萱2016.07.25第一頁，共五十五頁。整理課件組胺(zǔàn)由中樞神經系統(tǒng)神經元、胃黏膜壁細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞等細胞的組氨酸脫羧酶從L-組氨酸合成而來,通過其4種組胺受體(H1、H2、H3和H4)產生效應，主要儲存于肥大細胞中。Q:想一想那幾個部位的組胺濃度最高？組胺是經典的致癢介質(jièzhì)，皮內注射組胺引起瘙癢并伴有充血、風團、紅斑三聯(lián)反應，即蕁麻疹癥狀。用抗組胺藥通常能減輕瘙癢?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第二頁，共五十五頁。整理課件組胺(zǔàn)相關研究歷史回顧ModifiedfromSimonsFER.Antihistamines,Chapter51,inMiddleton'sAllergy:PrinciplesandPractice,Mosby,6thEdition,20031910

首次(shǒucì)發(fā)現組胺1937

合成(héchéng)第一個抗組胺藥1942

抗組胺藥首次用于臨床1943

抗組胺藥中樞系統(tǒng)不良反應首次報道1955

闡明抗組胺藥的抗變態(tài)反應作用1981

第二代抗組胺藥問世1986

報道抗組胺藥物的心血管不良反應1991 H2受體克隆成功1993 H1受體克隆成功1998 H1受體多態(tài)性闡述1999 H3受體克隆成功2000 H4受體克隆成功第三頁，共五十五頁。整理課件組胺(zǔàn)(HA)Ⅰ、組胺生化結構(jiégòu)Ⅱ、組胺的藥理作用Ⅲ、組胺受體類型第四頁，共五十五頁。整理課件Ⅰ、組胺生化(shēnɡhuà)結構1、化學結構為β－乙胺基咪唑，分子量為111Dalton；2、廣泛存在于人體組織（皮膚、肺、胃粘膜、肝、肌肉、結締組織的肥大細胞和嗜堿性粒細胞）；3、體內HA是由L-組胺酸經L-組胺酸脫羧酶的脫羧作用而得；4、新合成得HA主要(zhǔyào)與蛋白質結合，以無活性復合物形式儲存于肥大細胞和堿性粒細胞中。第五頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、組胺(zǔàn)的藥理作用1、心血管系統(tǒng)（1）心臟激動心臟H1受體，減慢房室傳導，增強心房肌收縮(shōusuō)力；激動心臟H2受體，使心率加快，心室肌收縮力增強。（2）血管激動血管的H1和H2受體均可引起血管擴張。血壓下降，血管通透性增加。（3）血小板血小板膜上存在H1和H2受體。激動H1受體，可激活磷脂酶A2,介導花生四烯酸釋放，調節(jié)血小板內Ca2+水平，促進血小板聚集。激動H2受體，可增加血小板內cAMP濃度，抑制血小板聚集。最終效應取決于二者功能平衡變化結果。第六頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、組胺(zǔàn)的藥理作用2、外分泌腺胃酸、胃蛋白酶分泌亢進，唾液(tuòyè)等其他外分泌增加；3、平滑肌

刺激H1受體引起收縮，但各種平滑肌的敏感性不同。①健康人支氣管平滑肌對組胺不敏感，但哮喘和其他有肺部疾病患者對組胺的敏感性可增強100~1000倍，引起支氣管收縮甚至痙攣，小劑量即可引起呼吸困難；②胃腸平滑肌收縮，大劑量可引起腹瀉；③人子宮平滑肌對組胺不敏感，但孕婦發(fā)生變態(tài)反應時，可引起流產或早產。H2受體引起舒張。第七頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、組胺(zǔàn)的藥理作用4、神經系統(tǒng)

刺激(cìjī)感覺神經末梢H1受體發(fā)生瘙癢或疼痛，這是蕁麻疹和昆蟲叮咬反應的主要原因；刺激自主神經節(jié)后纖維H1受體釋放兒茶酚胺等介質，使血管收縮；刺激交感神經節(jié)后纖維H2受體可發(fā)生急性促炎效應。第八頁，共五十五頁。整理課件Ⅲ、組胺(zǔàn)受體類型1、H1受體（H1R）主要分布于平滑肌和毛細血管壁，參與調節(jié)血管擴張、血管通透性、睡眠、記憶、血壓、頭痛、心動過速等。；2、H2受體（H2R）主要分布于消化道分泌腺，與消化性潰瘍發(fā)生有關；3、H3受體（H3R）主要分布于組胺(zǔàn)能神經元表面,參與調節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經遞質的釋放,以及減輕皮膚瘙癢,防止氣道過度收縮等。4、H4受體（H4R）主要分布于骨髓和外周造血細胞，主要是參與粒細胞的分化,可能介導肥大細胞和嗜酸性粒細胞的趨化?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第九頁，共五十五頁。整理課件組胺(zǔàn)受體的功能NEnglJMed2004;351:2203-17.H1H2H3H4分布廣泛，如神經細胞、氣道和血管平滑肌細胞、內皮細胞、表皮細胞、中性粒細胞、嗜酸細胞、單核/巨噬細胞、DCs、Ｔ和B、肝細胞、軟骨細胞廣泛，同前。如胃腸道、平滑肌、心臟等主要分布于組胺性神經元；嗜酸細胞、單核細胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血細胞；中性粒細胞、嗜酸細胞、DCs、Ｔ組胺受體在變態(tài)反應和炎癥調節(jié)中的作用（瘙癢、疼痛；血管擴張、血管壁通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等）；增加組胺和其他介質的釋放、增加細胞粘附分子表達；增加嗜酸性、嗜中性粒細胞趨化作用，增加抗原遞呈細胞功能及B細胞活性；阻斷體液免疫和IgE產生；誘導細胞免疫（Th1）；增加IFN-γ分泌及自身免疫抑制Th2細胞功能及其細胞因子釋放，抑制嗜酸性、嗜中性粒細胞趨化；抑制樹突細胞白介素12產生；誘導體液免疫、抑制細胞免疫；增加ＩＬ－10分泌及誘導產生Th2或ＤＣｓ誘導的耐受；自身免疫、惡性腫瘤及器官移植反應中具有重要作用可能通過局部神經元-肥大細胞反饋環(huán)作用參與神經源性炎癥反應的控制；促炎癥反應作用及增加抗原遞呈細胞功能增加嗜酸性粒細胞胞質中鈣濃度；促進嗜酸性粒細胞的趨化作用；促進白介素16產生組胺受體在中樞神經系統(tǒng)的作用睡眠覺醒周期、飲食攝入、體溫調節(jié)、情緒和攻擊性行為、定位、記憶、學習功能神經內分泌突觸前異受體；減少組胺、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿分泌尚未確定第十頁，共五十五頁。整理課件抗組胺(zǔàn)藥Ⅰ、概念(gàiniàn)與發(fā)展史Ⅱ、抗組胺藥作用機制Ⅲ、理想的抗組胺藥物標準Ⅳ、抗組胺藥分類第十一頁，共五十五頁。整理課件Ⅰ、抗組胺(zǔàn)藥概念指能通過與組胺之間競爭性結合組胺受體，從而在組織內拮抗組胺作用的一類(yīlèi)藥物。根據結合受體不同分為H1R拮抗劑、H2R拮抗劑和H3R拮抗劑。臨床上常用H1R拮抗劑治療過敏性疾病，被廣泛用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏反應性疾病。第十二頁，共五十五頁。整理課件1910-1911:組胺(zǔàn)的發(fā)現HenryDaleandPatrickLaidlaw首次發(fā)現(fāxiàn)組胺抗組胺(zǔàn)藥的研發(fā)歷程1937:第一個抗組胺藥問世EtienneFourneau合成第一個抗組胺藥(thymo-ethyl-diethylamine);但因抗組胺活性弱、毒性反應強而未用于臨床.1942:抗組胺藥首次用于臨床BernardN.Halpern將首個抗組胺藥物-苯海拉明(Antergan)用于臨床.第十三頁，共五十五頁。整理課件H1抗組胺(zǔàn)藥的發(fā)展史第二代第一代苯海拉明撲爾敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片<19701980s1990s2000+2005目前(mùqián)有40多種H1抗組胺藥應用于臨床第十四頁，共五十五頁。整理課件第十五頁，共五十五頁。整理課件阻斷(zǔduàn)H1受體

抑制嗜酸性粒細胞的功能(gōngnéng)活動抑制(yìzhì)中性白細胞產生LTB4

抑制過敏反應的速發(fā)相

抑制過敏反應的遲發(fā)相

作用機理——雙相抑制抗敏抗炎

新一代抗組胺藥第十六頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、抗組胺藥作用(zuòyòng)機制抗組胺作用經典機制激動劑與反激動劑理論非特異的抗炎作用抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放遞質對炎癥(yánzhèng)細胞游走和激活的抑制影響內皮細胞黏附分子的表達等第十七頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、抗組胺藥作用(zuòyòng)機制抗組胺(zǔàn)作用經典機制通過拮抗組胺與受體結合而發(fā)揮藥理作用激動劑與反激動劑理論Hl受體存在兩種不同的活化狀態(tài)即激活和非激活狀態(tài)正常情況下兩者處于動態(tài)平衡，可以相互轉化組胺可以使活化型受體穩(wěn)定，而抗組胺藥使非活化型受體穩(wěn)定抗組胺藥是反激動劑，可以在組胺缺乏的情況下實施對組胺受體活性的抑制第十八頁，共五十五頁。整理課件組胺(zǔàn)受體激動劑組胺受體激動藥是一類通過(tōngguò)激動組胺受體而產生生物活性的藥物第十九頁，共五十五頁。整理課件倍他司汀主要激動H1受體，引起血管擴張，對毛細血管的擴張作用比組胺持久，但不增加毛細血管的通透性。擴張心腦血管，尤其對椎動脈系統(tǒng)有明顯的擴張作用，能顯著增加心腦及周圍循環(huán)流血量，改善血液循環(huán)能松弛內耳毛細血管前括約肌，增加內耳血流量，減輕內耳淋巴性水腫，消除內耳性眩暈和耳鳴。還有對抗兒茶酚胺的縮血管作用和抑制血小板聚集作用主要用于治療內耳眩暈癥、耳鳴、血管性頭痛及腦動脈硬化。也可用于急性性缺血性腦血管疾病、如腦栓塞、一過性腦供血不足等。有口干胃部不適惡心頭痛心悸皮膚瘙癢等，可加重消化性潰瘍，小兒禁用;消化性潰瘍支氣管哮喘、嗜鉻細胞瘤患者(huànzhě)及孕婦慎用。第二十頁，共五十五頁。整理課件H1抗組胺藥物(yàowù)是反向激動劑(inverseagonists)

而非拮抗劑(antagonists)NEnglJMed2004;351:2203-17.第二十一頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、抗組胺(zǔàn)藥作用機制抗炎作用機制非H1受體依賴性，即通過藥物與膜離子相互作用，抑制跨膜鈣流出道活性和cAMP產生．穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿粒細胞膜，從而減少(jiǎnshǎo)細胞內炎癥介質的釋放HI受體依賴性，即通過抗組胺藥與H1受體結合，通過細胞內一系列G蛋白偶聯(lián)反應影響NF．KB活性．從而減少細胞內炎癥因子的產生。第二十二頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、抗組胺藥作用(zuòyòng)機制有研究比較發(fā)現，抗組胺藥物治療無效的病例，其組織中以多形核細胞浸潤為主，血中除存在組胺外，還表現有白三烯、前列腺素、細胞因子等多種炎癥介質(jièzhì)不同程度的升高抗組胺藥物要提高療效，與抗組胺藥物的更廣泛的抗炎癥作用緊密相關增加抗組胺藥物的劑量。就是提高抗組胺藥在拮抗組胺受體的同時，發(fā)揮更廣泛的抗炎癥作第二十三頁，共五十五頁。整理課件Ⅱ、抗組胺(zǔàn)藥作用機制西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀和氯雷他定在治療劑量下有抗炎癥作用(zuòyòng)咪唑斯汀有明確的抗5脂氧合酶作用，通過拮抗白三烯代謝而兼有獨特的抗炎作用第二十四頁，共五十五頁。整理課件Ⅲ、理想的抗組胺藥物(yàowù)標準療效可靠安全性高副作用小無嗜睡副作用起效迅速(xùnsù)

服用方便價格合理第二十五頁，共五十五頁。整理課件Ⅳ、抗組胺(zǔàn)藥分類1、按照藥理作用2、按照藥物(yàowù)結構第二十六頁，共五十五頁。整理課件1、按照(ànzhào)藥理作用抗組胺藥根據其和組胺競爭的靶細胞受體不同(bùtónɡ)分為H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑兩大類（1983年發(fā)現第三個組胺受體H3）。常用的H1受體拮抗劑20世紀80年代以前為第一代，80年代以后為第二代，第二代H1受體拮抗劑的活性代謝產物制成的藥物稱為第三代H1受體拮抗劑。第二十七頁，共五十五頁。整理課件1、按照(ànzhào)藥理作用第一代苯海拉明(苯那君)氯苯那敏（撲爾敏）曲普利啶（克敏）鹽酸(yánsuān)羥嗪（安泰樂）鹽酸異丙嗪（非那根）第二代咪唑斯汀西替利嗪（仙特敏）阿司咪唑（息斯敏）氯雷他啶（克敏能、開瑞坦）特非那?。舻希┑鹊诙隧?，共五十五頁。整理課件鹽酸(yánsuān)苯海拉明性質：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明純品對光穩(wěn)定3.在堿性溶液中穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成(shēnɡchénɡ)二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲胺基乙醇。4.被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，甲苯酸及酚類物質。5.被過氧化氫和三氯化鐵反應，生成2，3，5，6-四氯對苯醌，在水解得到2，5-二氯-3，5-二羥基對苯醌-共軛，紫外線吸收。6.叔胺，與生物堿試劑反應。用途：苯海拉明為氨基酚類H1受體拮抗劑，用作抗過敏藥，也用做暈動病的治療，與8-氯氨茶堿成鹽，得到茶苯海明。第二十九頁，共五十五頁。整理課件馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）性質：

1.味苦，和其他酸成鹽可改善味覺2.急性毒作用低3.吸收(xīshōu)迅速，排泄緩慢，作用持久4.代謝：N-去甲基用途：撲爾敏為丙胺類H1受體拮抗劑，用做抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴，多尿等。第三十頁，共五十五頁。整理課件第一代抗組胺(zǔàn)藥它們能抑制組胺H1受體,減輕過敏反應,主要用于蕁麻疹、過敏性皮炎的皮疹、過敏性鼻炎的流清鼻涕和打噴嚏等,具有良好的止癢、抗過敏效果,改善癥狀明顯,療效確切;但由于其代謝與清除較快,必須多次給藥,用藥(yònɡyào)劑量較大,且與組胺H1受體的結合缺乏選擇性,對中樞神經的組胺H1受體同樣產生抑制作用,致使其產生一系列中樞神經系統(tǒng)的不良反應。此外,它們還能與其他受體如膽堿能受體等結合產生口干、心動過速、胃腸道障礙等不良反應?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第三十一頁，共五十五頁。整理課件

阿司咪唑(mīzuò)（息斯敏）特點：1.強力和長效H1受體拮抗劑，與組織中釋放的組胺胺競爭效應(xiàoyìng)細胞上的H1受體，從而制止過敏作用。2.口服后吸收快，給藥后1～4小時血藥濃度達峰值，但作用慢，3～4日后方顯效。作用時間長，停藥后可維持作用達數周，在肝內代謝，通過膽汁隨糞便排出體外。用途：用于過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚劃痕癥及其他過敏性癥狀。不通過血腦屏障，因而無困倦及嗜睡等中樞作用。第三十二頁，共五十五頁。整理課件西替利嗪性質：1.本品為選擇性組胺H1受體拮抗劑。動物實驗表明本品無明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用，不易通過血-腦脊液屏障而作用于中樞H1受體，中樞抑制作用較輕。2.口服后由胃腸道吸收健康成人一次口服10mg西替利嗪，血藥濃度達峰值時間(tmax)為30～60分鐘，血藥峰濃度為300ng/ml。西替利嗪與血漿蛋白結合率高。血漿半衰期約10小時，約70%以原形藥物隨尿液排泄(páixiè)，少量從糞便排泄(páixiè)。用途：不良反應輕微且為一過性，西替利嗪主要適用于由過敏引起的蕁麻疹及皮膚瘙癢。治療遲發(fā)性壓力性蕁麻疹可替代糖皮質激素作為常規(guī)治療方法，但用量較大。第三十三頁，共五十五頁。整理課件氯雷他定性質：哌啶類抗組胺藥，為阿扎他定的衍生物，具有選擇性地拮抗外周組胺H1受體的作用。其抗組胺作用起效快、效強、持久。其作用比阿司咪唑及特非那定均強。鎮(zhèn)靜作用小，無抗毒蕈堿樣膽堿(dǎnjiǎn)作用，口服后吸收迅速。血藥濃度達峰值時間tmax為1.5小時。與血漿蛋白結合率為98%。大部分在肝中被代謝，代謝產物去羧乙氧基氯雷他定仍具有抗組胺活性。本品及其代謝物均自尿和糞便排出，t1/2約為20小時。本品及其代謝物均不易通過血腦屏障，但可出現于乳汁中。用途：用于過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹、過敏性結膜炎、花粉癥及其他過敏性皮膚病。第三十四頁，共五十五頁。整理課件第二代抗組胺(zǔàn)藥它們除了組胺H1受體選擇性高外,還具有其他的抗過敏作用,如拮抗細胞間黏附分子(ICAM)。用于各種過敏性疾病的治療或預防,如過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性角膜炎等,療效肯定。與第一代抗組胺藥相比,第二代具有鎮(zhèn)靜作用小,幾無抗膽堿作用的優(yōu)點,而且作用時間長,減少了服藥次數,用藥劑量相對要少,提高了患者的順應性,得到了廣大醫(yī)生和患者的歡迎,故在臨床上得到了廣泛使用。但它們也有不足之處(bùzúzhīchǔ),心臟毒性就是其不容忽視的重要不良反應之一?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第三十五頁，共五十五頁。整理課件心臟(xīnzàng)毒性示意圖過量(guò〃liàng)服用，肝功能不良，藥物相互作用血藥濃度升高(shēnɡɡāo)阻滯心臟鉀離子通道心室負極延緩QT時間延長尖端扭轉性室速（TDP）致死性室性心律失常死亡第三十六頁，共五十五頁。整理課件新型(xīnxíng)第二代抗組胺藥它們來自第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學異構體,其療效確切,不良反應小,前景廣闊,甚至被稱為第三代抗組胺藥。

地氯雷他定(Desloratadine)就是來自氯雷他定的活性代謝物,不易通過血腦屏障,幾無中樞鎮(zhèn)靜作用,與人體除中樞神經系統(tǒng)以外的大部分組織中H1受體均有較強的親和力,比氯雷他定的作用強15倍左右,比特非那定強10～20倍。其不良反應明顯低于氯雷他定,具有良好的抗組胺和抗過敏作用,能有效緩解(huǎnjiě)蕁麻疹癥狀和過敏性鼻炎患者包括鼻塞在內的鼻部和非鼻部癥狀,安全有效?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第三十七頁，共五十五頁。整理課件新型(xīnxíng)第二代抗組胺藥左旋(zuǒxuán)西替利嗪(Levocetirizine)是西替利嗪的光學異構體之一(左旋體),對H1受體的親和力是西替利嗪的2倍,吸收更為迅速,每日劑量僅為西替利嗪的一半,療效卻相當,有效治療蕁麻疹,改善常年性與季節(jié)性過敏性鼻炎的癥狀,且作用時間長,不良反應小。

非索非那定(Fexofenadine)是特非那定在肝臟的活性代謝物,它起效迅速,作用持續(xù)時間長,可減輕藥物對肝臟的損傷,適用于肝功能衰竭患者。非索非那定引起嚴重嗜睡者罕見,心臟毒性作用小。飛行員推薦藥品?，F代藥物與臨床(línchuánɡ)

Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第三十八頁，共五十五頁。整理課件抗組胺(zǔàn)藥聯(lián)合應用第一代抗組胺藥物老藥新用更廣泛的藥理作用：抗腎上腺素能、抗5-羥色胺、抗嗜堿性粒細胞脫顆粒針對H4受體的作用(zuòyòng)(H4受體與瘙癢等關系密切)聯(lián)合治療的優(yōu)先選擇第三十九頁，共五十五頁。整理課件抗組胺(zǔàn)藥聯(lián)合應用Hl和H2受體拮抗劑聯(lián)合(liánhé)治療單獨應用H2受體拮抗劑對減輕瘙癢和改善風團無明確的效果兩類藥物聯(lián)合使用可能是通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4，從而提高抗組胺藥物血中的水平，提高療效，并非完全通過協(xié)同拮抗H1和H2受體而起作用第四十頁，共五十五頁。整理課件不良(bùliáng)作用

抗組胺藥的副作用主要有中樞神經抑制、抗膽堿、心臟毒性及體重增加等4大作用。第一代抗組胺藥的結構為一個乙胺基母核,分子較小,較易通過血腦屏障,與中樞神經的H1受體結合,對中樞神經系統(tǒng)產生抑制和激動作用,表現為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等。它們還能阻斷膽堿能受體和5-羥色胺活性,如與膽堿能受體結合導致口干、心動過速、胃腸道障礙等。此外,第一代抗組胺藥較易于透過胎盤屏障,具有潛在(qiánzài)的致畸胎作用。因而,近年來除少數局部應用或復發(fā)應用外,大部分已退出了市場。現代(xiàndài)藥物與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第四十一頁，共五十五頁。整理課件不良(bùliáng)作用第二代抗組胺藥的結構與第一代完全不同,分子一般較大并通常伴有長鏈,脂溶性低,不易透過血腦屏障,且H1受體選擇性高,一般不產生中樞神經抑制作用（鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用較少）。但在第二代抗組胺藥中如酮替芬(Ketotifen)、西替利嗪、阿伐斯汀(Acrivastine)等仍具有較輕的中樞鎮(zhèn)靜作用。而阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬則可刺激食欲增加而導致體重增加。

但最為嚴重的卻是心臟毒性(dúxìnɡ),普遍存在誘發(fā)心臟疾患的潛在風險。這其中以特非那定、阿司咪唑誘發(fā)的心臟毒性相對較多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等。盡管相比之下這種不良反應發(fā)生率很低,但后果卻較為嚴重。由于第二代抗組胺藥物的心臟毒副作用,美國FDA于1992年通知各生產廠家,在特非那丁等藥物的說明書中必須注明心血管方面的不良反應。阿司咪唑也已禁止在美國市場上使用?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第四十二頁，共五十五頁。整理課件不良(bùliáng)作用新型抗組胺藥不良反應較少或輕微,目前還未見嚴重不良反應報道(bàodào)。唯有阿司咪唑的代謝物替卡咪唑(Tecastemizole),雖然與H1受體結合是其母體阿司咪唑的13倍,療效與不良反應均較阿司咪唑有較大改善,但由于該藥的大鼠實驗顯示磷脂血癥和心肌病的增加,以及其有增加QT間期延長的可能性,因而在其向FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）提交上市申請時被否決?，F代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第四十三頁，共五十五頁。整理課件現代藥物(yàowù)與臨床Drugs&Clinic

2010年第25卷第1期19-21抗組胺藥研究進展第四十四頁，共五十五頁。整理課件H2受體拮抗劑第一代：西米替?。?975）第二代：雷尼替?。?980）第三代：法莫替?。?983）藥理作用與體內過程：

與組織胺競爭性抑制效應細胞H2受體，從而抑制組織胺引起的胃酸分泌及心率加快作用?？诜蠹s70-80%迅速吸收，1-1.5小時達血濃度(nóngdù)高峰，分布至全身組織（中樞分布不明確），可通過胎盤屏障、乳汁，在肝滅活，半衰期甲氰咪胍2小時，雷尼替丁6-8小時，法莫替丁更久。24小時內約60%以原形從尿排出。第四十五頁，共五十五頁。整理課件H2受體拮抗劑適應癥：1.慢性蕁麻疹、皮膚劃痕征、血管性水腫等，可多聯(lián)合應用，而不作為首選。2.胃十二指腸潰瘍、上消化道出血。