Cytiva：層析介質(zhì)壽命和清潔驗證綜合設(shè)計的良好實踐白皮書

2清潔和保存驗證的綜合設(shè)計4的開發(fā)4清潔工藝的放大7的壽命和清潔驗證7層析介質(zhì)壽命驗證的設(shè)計8層析介質(zhì)縮小模型的清潔驗證的設(shè)計11層析介質(zhì)壽命和清潔驗證綜合設(shè)計案例13層析介質(zhì)商業(yè)化規(guī)模的清潔驗證14商業(yè)化規(guī)模清潔驗證案例15持續(xù)監(jiān)控和維持16166散裝條件下的層析介質(zhì)保存驗證17裝柱條件下的層析介質(zhì)保存驗證17生產(chǎn)工藝的預(yù)防步驟181920合格的供應(yīng)商具有充實的研究數(shù)據(jù)20污染物控制的數(shù)據(jù)21結(jié)論23縮略語23參考文獻(xiàn)24在整個生物藥物生產(chǎn)工藝中，層析介質(zhì)是至關(guān)重要的原材料。層析介質(zhì)對于實現(xiàn)生物制品的純度、有效性以及安全性都非常重要，需要對其進(jìn)行足夠的控制以實現(xiàn)工藝性對于生物藥物工藝，大多數(shù)時候?qū)游鼋橘|(zhì)是特定于專用產(chǎn)品使用，但通常會選擇多循環(huán)次數(shù)使用。從工藝經(jīng)濟(jì)性角度，如果能夠使用層析介質(zhì)至一定的循環(huán)次數(shù)，再使用層析介質(zhì)的多循環(huán)使用使得在生物藥物的注冊審評以及常規(guī)的生產(chǎn)檢查中，層析介質(zhì)FDA人用單克隆抗體產(chǎn)品的生產(chǎn)和分析考用重組單克隆抗體制品總論”中也提到需要驗證純化用材料(如色譜柱介質(zhì))的重復(fù)適盡管眾多法規(guī)對層析介質(zhì)的壽命、清潔和保存都提出了要求，但近幾年的FDA483表格還是有不少針對層析介質(zhì)驗證的審查評論(表1-1)[4]。層析介質(zhì)驗證的問題在各種會議上持續(xù)的被討論，以及在監(jiān)管機構(gòu)的許可審評和常規(guī)檢查中不斷的被質(zhì)疑，這并不令人驚訝，不過究其原因還是驗證數(shù)據(jù)是否充分的問題，這也凸顯了層析介質(zhì)驗證毒和保存尚未完成驗證壽命期間的清潔驗證數(shù)據(jù)柱兩次使用之間的保存證不充分，因為缺少對內(nèi)毒素和微生物限度的評估否基于驗證過的分析方法清潔的驗證數(shù)據(jù)本文將從現(xiàn)有的法規(guī)要求和生物藥物開發(fā)實踐出發(fā)，提出層析介質(zhì)壽命和清潔驗證的一種綜合設(shè)計，可以滿足產(chǎn)品和工藝需求以及監(jiān)管機構(gòu)的期望，并實現(xiàn)優(yōu)異的工藝經(jīng)4合設(shè)計層析介質(zhì)的壽命驗證是證明層析介質(zhì)在其預(yù)期使用時間期限內(nèi)能夠維持其可接受的性能特征，并且可持續(xù)的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。層析介質(zhì)的壽命驗證一般在層析介質(zhì)的清潔驗證則主要是證明清潔程序能夠?qū)游鼋橘|(zhì)的批次使用之間殘留物的量最小化。層析介質(zhì)清潔程序的開發(fā)一般在縮小模型上進(jìn)行，而清潔程序的驗證則需應(yīng)包括保存步驟，PDA技術(shù)報告60-3號曾明確指出應(yīng)證明層析有效的清潔程序往往是層析介質(zhì)的穩(wěn)定性與清潔有效性之間的平衡。因此，層析介質(zhì)的清潔程序同時還影響了層析介質(zhì)的壽命，需要對壽命驗證、清潔和保存驗證進(jìn)行綜結(jié)合法規(guī)要求、生物藥物開發(fā)的實踐要求，建議的層析介質(zhì)壽命和清潔驗證的程序步證層析介質(zhì)的清潔程序本應(yīng)是層析純化工藝固有的一部分。特定的層析純化必須要包含特定的層析介質(zhì)清潔程序(表2-1)。序能的重要性質(zhì)和有較染如壽命層析介質(zhì)清潔程序的開發(fā)需要考慮兩方面的因素，一是層析純化工藝中所面臨的雜質(zhì)和污染物；二是選擇合適的清潔工藝試劑(表2-2)。、異丙醇、丙酮對于不耐堿的層析介質(zhì)則可以選擇酸性條件清潔，比如pH3的乙酸或者磷酸溶液。其MMM異丙se于核酸雜質(zhì)的去除，但是成本高，并且需要開發(fā)分析方法檢測其殘留和驗證其清除，清潔和消毒試劑的類型和使用濃度與層析介質(zhì)的兼容性密切相關(guān)。需要供應(yīng)商提供層許多清潔工藝參數(shù)都會對層析介質(zhì)清潔的有效性產(chǎn)生影響，這包括污染物與層析介質(zhì)之間的相互作用的性質(zhì)和程度、清潔工藝試劑與污染物之間相互作用的性質(zhì)、清潔時間(臟的維持時間和清潔時間)、清潔試劑的類型和濃度、溫度、清潔動作(流動特性，比如停滯、流動和壓力)以及液體的特性(pH、電導(dǎo)率、粘度等)。除了清潔動作，。需要進(jìn)行實驗研究來考察清潔工藝參數(shù)。與層析純化工藝參數(shù)的研究類似，可以首先使用風(fēng)險管理工具，比如失敗模式與效應(yīng)分析(FMEA)，對清潔工藝參數(shù)的失敗風(fēng)險的實驗研究。清潔工藝參數(shù)的實驗研究可以在實驗室規(guī)模上采用縮小模型進(jìn)行，關(guān)于縮小模型的構(gòu)建和確認(rèn)，我們將在下述的章節(jié)進(jìn)行詳細(xì)講述。實驗室規(guī)模的清潔工藝參數(shù)研究可以使用單因素實驗或者實驗設(shè)計(DoE)的方式進(jìn)行。實驗設(shè)計的方法可以探索清潔工藝響。6A親和層析介質(zhì)的一步與兩步清潔試劑[8]。兩步清潔試劑可避免嚴(yán)苛的持層析介質(zhì)的穩(wěn)定性PDA”的概念[9]。設(shè)計空間是指能夠提供質(zhì)量保證的輸入變量和工藝參數(shù)的多維組合。清潔工藝的設(shè)計空間可由每個清潔可接受性。對于成本較高的層析介質(zhì)，比如蛋白A親和層析介質(zhì)，則需要開發(fā)特定的清潔和消毒382486420在實驗室規(guī)模上選擇的清潔工藝試劑和清潔工藝參數(shù)應(yīng)能夠?qū)嵤┰诟笠?guī)模的工藝設(shè)備上。在進(jìn)行正式的清潔驗證之前，還應(yīng)在大規(guī)模的生產(chǎn)中確認(rèn)污染物的去除和清潔在工藝放大階段可以基于工廠車間的歷史經(jīng)驗和實驗室規(guī)模的研究基礎(chǔ)進(jìn)行清潔工藝的調(diào)整。應(yīng)在大規(guī)模的生產(chǎn)工藝中建立最終的清潔工藝操作和性能參數(shù)的操作范圍，驗證在縮小模型上進(jìn)行層析介質(zhì)的壽命驗證可以前瞻性的提供層析介質(zhì)使用壽命的預(yù)估，在層析介質(zhì)的壽命驗證中以空白運行的方式設(shè)計加入清潔驗證，則可以在縮小模型的為減少規(guī)模之間的可變性，應(yīng)盡可能使用與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝一致的原材料，包括使用相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的層析介質(zhì)、過濾器、試劑和溶液等。設(shè)備之間的差異也應(yīng)盡可能考慮后續(xù)還需要對壽命末期的層析介質(zhì)進(jìn)行病毒清除驗證，層析介質(zhì)壽命驗證的縮小8縮小模型的確認(rèn)一般采用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行。使用縮小模型進(jìn)行三批次的運行，工藝性能數(shù)據(jù)和收集樣品的質(zhì)量數(shù)據(jù)分別與商業(yè)化規(guī)模的工藝性能數(shù)據(jù)和收集樣品的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較，比如雙單側(cè)T檢驗(TOST)或者PCA分析，以確定縮小模型對商為減小模型與商業(yè)化規(guī)模工藝之間的差異，應(yīng)盡可能選擇與商業(yè)化規(guī)模工藝所用層析差異性最小的儀器設(shè)備。層析介質(zhì)應(yīng)選擇與商業(yè)化規(guī)模所用的具有相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的層析介質(zhì)，盡可能具有較小層析介質(zhì)壽命驗證選擇使用的工藝參數(shù)可以設(shè)定在工藝表征研究(ProcessCharacterization以選擇設(shè)計空間的上限進(jìn)行，以層析介質(zhì)壽命驗證的檢測指標(biāo)可以包括層析柱評價指標(biāo)，層析性能評價指標(biāo)和產(chǎn)品質(zhì)，比如理論塔板高度(HETP)和不對稱因子(As)有助于指出重復(fù)使用的層析柱完整性的下降。?壓力/流速性質(zhì)，雜質(zhì)的累積會導(dǎo)致壓力的升高或者流速的降低，壓力/流速性質(zhì)的?層析圖譜，包括UV、pH和電導(dǎo)率的層析圖譜，是觀察層析介質(zhì)性能變化的最簡單層析性能評價指標(biāo)蛋白濃度測定(A280法)產(chǎn)品純度產(chǎn)品雜質(zhì)層析介質(zhì)壽命驗證并不是每個循環(huán)的取樣樣品都要進(jìn)行全部檢測指標(biāo)的分析檢測。為平衡驗證數(shù)據(jù)需求和分析檢測的工作量，通常每隔一定循環(huán)次數(shù)進(jìn)行全部檢測指標(biāo)的對于可以簡單分析檢測指標(biāo)或者可以高通量分析檢測的指標(biāo)可以每個循環(huán)都進(jìn)行檢測，表2-6：層析介質(zhì)壽命驗證檢測計劃(舉例)T2TTTTTTTTTTTTT盡管不是每個循環(huán)的取樣樣品都需要進(jìn)行全部檢測指標(biāo)的分析檢測，但是每個循環(huán)都表2-7：層析介質(zhì)壽命驗證取樣計劃(舉例)層析介質(zhì)的使用壽命根據(jù)檢測指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)來定義。檢測指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定為一個具如果可接受標(biāo)準(zhǔn)為循環(huán)批次間的一致性，推薦采用統(tǒng)計過程控制(SPC)或者趨勢分析表2-8：層析介質(zhì)壽命驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)(舉例)無異常峰，洗脫峰一致符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)(或收率不低于80%)產(chǎn)品質(zhì)量評價指標(biāo)產(chǎn)品純度符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，循環(huán)間一致(或純度不低于95%)產(chǎn)品雜質(zhì)間一致間一致層析介質(zhì)的使用壽命可以選擇達(dá)到檢測標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)次數(shù)數(shù)值，或者出現(xiàn)批間異常的循環(huán)次數(shù)數(shù)值，保守的做法還可以將確定的循環(huán)次數(shù)數(shù)值乘以一個安全系數(shù)，比如0.9，驗證的設(shè)計為獲得層析介質(zhì)整個使用壽命期間的清潔驗證數(shù)據(jù)，可以在層析介質(zhì)的壽命驗證設(shè)計法對于層析介質(zhì)的清潔驗證，目視檢查和擦拭取樣不太符合實際，因此淋洗水取樣方法淋洗水取樣是對包含層析介質(zhì)的整套層析系統(tǒng)進(jìn)行清潔后使用流水沖洗所有的相關(guān)淋洗水取樣驗證可以選擇從清潔過程中的最終沖洗水中提取隨機樣品，另一個選擇則是完整清潔程序后，使用單獨的沖洗水定量沖洗，收集所有的沖洗水。兩種淋洗水取樣方法都適用于層析介質(zhì)的清潔驗證，不過兩種方法也各有各的優(yōu)勢和劣勢，空白對照取樣驗證通常不使用實際產(chǎn)品進(jìn)行，而是使用只包括注射用水或者沒有任何產(chǎn)品的水性緩沖液的生產(chǎn)加工過程。使用空白對照驗證方法可以展現(xiàn)出真實加工期間使用模擬運行/空白運行(BlankRun)的方法來驗證層析介質(zhì)清潔程序的有效存層析柱。按照正常的操作規(guī)程進(jìn)行層析過程，只是在正常的上樣步驟中使用等體積的緩沖液按照正常的操作規(guī)程進(jìn)行后續(xù)的層析純化操作，在洗脫步驟中按照常規(guī)運行的收集檢測，側(cè)重檢測產(chǎn)品和雜質(zhì)的殘留物?？瞻走\行可以周期性運行，比如每隔10個循環(huán)進(jìn)行一次空白運行，直到層析介質(zhì)壽命對于一個清潔驗證程序來講，選擇合適的分析檢測方法是非常必要的。合適的分析檢。清潔驗證常用的分析檢測方法包括特定分析方法和非特定分析方法(表2-9)[9]。特定分析方法，是檢測特定殘留物的方法，比如具有生物活性的物質(zhì)。特定分析方法分析方法的選擇取決于清潔程序后殘留物的性質(zhì)。盡管在大多數(shù)的層析純化工藝中可能會殘留具有生物活性的物質(zhì)，比如相關(guān)產(chǎn)品物質(zhì)。但是清潔工藝常使用堿洗或者酸質(zhì)降解/滅活，因此特定分析方法可能不再科學(xué)合理，使含碳有機物的殘留(ppb、ng/L)低分子量有機物殘留(ng/Kg)蛋白質(zhì)/核酸(ug/ml)蛋白質(zhì)(10ng/ml)核酸(pg)FDA的法規(guī)指南“清潔工藝的驗證(7/93)”中明確指出監(jiān)管機構(gòu)不期望對清潔工藝驗證設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)，因為清潔驗證的設(shè)備和方法都有所不同。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供所設(shè)定的殘留物可接受標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)依據(jù)，并且該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是實際可行的、可達(dá)到的并且如果是非特定分析方法，比如TOC。生物藥物企業(yè)常建立的可接受標(biāo)準(zhǔn)通常為上游工ppmppm和超濾膜這些產(chǎn)品專用原材，但是要具有一定的科學(xué)依據(jù)[9]。對于特定生物藥物工藝的相關(guān)雜質(zhì)，生產(chǎn)企業(yè)則可自行設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)，低于檢測限下面的案例即是一個層析介質(zhì)壽命和清潔驗證綜合設(shè)計的案例，本案例設(shè)計層析介質(zhì)121個循環(huán)，每隔10個循環(huán)的收集樣品進(jìn)行全部檢測指同時在壽命驗證期間周期性的進(jìn)行了模擬運行，模擬運行是每隔10個循環(huán)進(jìn)行一次。循環(huán)次數(shù)HCP(ppm)SEC-HPLC(%)HCD(ppb)蛋白A(ppm)19bHCD(ppm)?不僅提供了層析介質(zhì)使用壽命相關(guān)的預(yù)估信息，同時還提供了層析介質(zhì)使用壽命期?層析介質(zhì)壽命驗證中的模擬運行次數(shù)并不計入層析介質(zhì)的壽命，因此提供了層析介質(zhì)預(yù)估壽命的更加保守的估計，對于商業(yè)化規(guī)模上的層析介質(zhì)壽命持續(xù)確認(rèn)提供了盡管在縮小規(guī)模上綜合設(shè)計了層析介質(zhì)的壽命和清潔驗證，但是還是需要在商業(yè)化規(guī)層析介質(zhì)使用壽命的確認(rèn)需要多批次的循環(huán)運行，這個在正式的商業(yè)化生產(chǎn)之前很難積累所需要的批次數(shù)目。而清潔有效性的確認(rèn)可以不需要多批次的循環(huán)進(jìn)行，因此可PQ傳統(tǒng)方式的清潔驗證方案一般要求評估至少連續(xù)三個批次的清潔過程。伴隨著工藝性能確認(rèn)(PPQ)批次進(jìn)行商業(yè)化規(guī)模上的清潔程序驗證可以在申報商業(yè)化生產(chǎn)時提供關(guān)。除此之外，層析介質(zhì)的商業(yè)化規(guī)模清潔驗證還可以提供常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模上的微生物限度與縮小規(guī)模的清潔驗證類似，商業(yè)化規(guī)模的清潔驗證也可采用淋洗水驗證方法或者采用空白對照運行(模擬運行/空白運行)方法?？瞻讓φ者\行方法需要準(zhǔn)備更多的緩沖液，所需時間也要長于淋洗水驗證方法，但是空白對照運行方法能夠更好的代表實際生產(chǎn)工藝中的殘留物是否有機會進(jìn)入到下一批商業(yè)化規(guī)模的模擬運行程序與縮小模型的模擬運行程序一致，除了使用注射用水或者水性緩沖液來代替上樣樣品進(jìn)行上樣外，其余程序均一致。商業(yè)化規(guī)模的模擬運行使商業(yè)化規(guī)模清潔驗證的分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定與縮小模型清潔驗證可以保持一案例的層析介質(zhì)清潔驗證是伴隨三批次的工藝性能確認(rèn)(PPQ)進(jìn)行，采用模擬運行的包括正常的消毒、清潔和保存程序，進(jìn)行模擬運行，上樣階段使用平衡緩沖液來代替洗脫階段，按照正常批次的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，常規(guī)收集標(biāo)準(zhǔn)是在0.8CV開始，共收集該案例生產(chǎn)工藝共包括蛋白A親和層析、陽離子交換層析和陰離子交換層析三步層析09nan/a此工藝驗證的概念逐步進(jìn)化。監(jiān)管結(jié)構(gòu)也逐漸意識到三批次成功的驗證批次并不意味在產(chǎn)品獲批進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)之后，仍需要一個持續(xù)工藝確認(rèn)的方案來確認(rèn)在商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模上，層析介質(zhì)可一致的處于驗證過的受控狀態(tài)，比如使用壽命、殘留物累積、對于層析介質(zhì)使用壽命，應(yīng)持續(xù)監(jiān)控在預(yù)估的使用壽命期間的層析步驟收率、工藝相關(guān)雜質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的去除，以及該步驟相關(guān)的其他檢測指標(biāo)，以確認(rèn)層析介質(zhì)和對于層析介質(zhì)的清潔狀態(tài)，可通過持續(xù)的監(jiān)控清潔工藝參數(shù)，比如清潔劑濃度、接觸時間、清潔溫度等確認(rèn)清潔工藝處于受控狀態(tài)。也可進(jìn)行商業(yè)化規(guī)模的模擬運行，比PAT工藝過程控制的準(zhǔn)確性和精確性，后變更的原因可能來自于工藝改進(jìn)、新技術(shù)的引入、廠址變化、設(shè)備/原材料的變層析介質(zhì)的變更需要重復(fù)上述的驗證研究，針對特定的變更方面可能還需要加入新的。商業(yè)化規(guī)模的驗證或者確認(rèn)是必須的，需要確認(rèn)變更前后的層析介質(zhì)在工藝性能和產(chǎn)如果該步驟的變更導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)含量或者產(chǎn)品質(zhì)量超出了之前建立的可接受范圍，那盡管層析介質(zhì)供應(yīng)商可以提供相應(yīng)層析介質(zhì)在其保存試劑條件下的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和?層析介質(zhì)供應(yīng)商的保存實驗數(shù)據(jù)都是使用新介質(zhì)(未使用過介質(zhì))獲得。散裝保存條件下進(jìn)行。真正的生產(chǎn)過程中，層析介質(zhì)的保存有可能是拆裝后的散裝保存，也可能是直接在裝驗證選擇使用次數(shù)≥10次的層析介質(zhì)，按照其相應(yīng)的保存條件(保存緩沖液、保存緩沖液濃度和體積)在供應(yīng)商提供的盛放容器或者生產(chǎn)條件下的盛放容器中進(jìn)行保存，保存確保完整記錄層析介質(zhì)的批次、使用次數(shù)、純化的產(chǎn)品、保存緩沖液類型、保存緩沖液的批號、保存緩沖液濃度及其配制日期，還需要記錄保存容器的材質(zhì)、保存的房間層析介質(zhì)初始進(jìn)入保存緩沖液的日期即為開始保存的日期，該日期設(shè)置為T=0點。在T定的需要進(jìn)行的功能性檢測，比如動態(tài)結(jié)合載量、配基密度含量、粒徑分布或者壓力流在上述保存條件下保存該層析介質(zhì)至規(guī)定期限，比如一年。在更換保存緩沖液之前，按照T=0點的取樣方法進(jìn)行取樣，檢測微生物限度、內(nèi)毒素以及設(shè)定的需要進(jìn)行的功能性檢測。取樣完畢后，更換新鮮的保存緩沖液，并進(jìn)行記錄。直至完成三次的保存微生物限度和內(nèi)毒素的可接受標(biāo)準(zhǔn)可依據(jù)供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)，或者生產(chǎn)車間自定的標(biāo)準(zhǔn)。功能性測試的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是新填料的放行分析標(biāo)準(zhǔn)范圍。對于使用次數(shù)有影響的層析填料，比如蛋白A親和層析填料，則需要跟T=0點的數(shù)據(jù)來比較。±20%的存驗證裝柱條件下的層析介質(zhì)保存驗證也需要選擇使用次數(shù)≥10次的層析介質(zhì)。如果層析介質(zhì)沒有達(dá)到使用次數(shù)，應(yīng)更換其他批次的填料。在進(jìn)行層析介質(zhì)裝柱之前按照散裝填料的取樣方法進(jìn)行取樣，后續(xù)進(jìn)行相應(yīng)的功能性測試，比如動態(tài)結(jié)合載量、配基密度按照相應(yīng)的裝柱操作規(guī)程進(jìn)行層析介質(zhì)裝柱，并檢測柱效(HETP和As)合格。使用平測流出液的pH和電導(dǎo)率與平衡緩沖液一致，收集流出的平衡緩沖液進(jìn)行微生物限度和內(nèi)毒素檢測，此時設(shè)定為T=0點。取樣完畢后，使用保存緩至保存期限，比如4個月后，使用平衡緩沖液沖洗層析柱，檢測流出液的pH和電導(dǎo)率與平衡緩沖液一致，收集流出的平衡緩沖液進(jìn)行微生物限度和內(nèi)毒素檢測。對于功能性檢測的取樣，則需要在潔凈條件下拆開層析柱，使用平衡緩沖液重懸層析介質(zhì)，并進(jìn)行取樣。最后按照相應(yīng)的裝柱操作規(guī)程進(jìn)行層析介質(zhì)裝柱，并檢測柱效(HETP和As)合格。直至完成三次檢測。裝柱條件下的層析介質(zhì)保存驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)與散裝條件一致。微生物限度和內(nèi)毒素的可接受標(biāo)準(zhǔn)可依據(jù)供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)，或者生產(chǎn)車間自定的標(biāo)準(zhǔn)。功能性測試的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是新填料的放行分析標(biāo)準(zhǔn)范圍。對于使用次數(shù)有影響的層析填料，比如T最后，如果有條件，建議進(jìn)行散裝或裝柱條件下保存驗證的相同批號的層析介質(zhì)在完介質(zhì)的性能。盡管可以開發(fā)清潔程序?qū)游鼋橘|(zhì)進(jìn)行清潔和消毒以維持生產(chǎn)工藝的性能和產(chǎn)品質(zhì)量，但嚴(yán)苛的清潔程序也會對層析介質(zhì)自身帶來不利的影響，影響層析介質(zhì)的壽命。在生產(chǎn)工藝中采用一些預(yù)防步驟可減少對清潔程序的負(fù)擔(dān)，甚至可以減少對壽命和清潔驗可以采取預(yù)防步驟來減少收獲上清中的雜質(zhì)蛋白、低分子量物質(zhì)和脂類物質(zhì)。這些雜質(zhì)都會非特異性結(jié)合層析介質(zhì)，堵塞層析介質(zhì)的孔道，造成層析介質(zhì)的污染。采用絮去除上述雜質(zhì)。操作人員是污染物最大的來源。GMP操作可以最大限度的防止污染物的引入，合適的人員培訓(xùn)、正確的潔凈穿衣、清潔程序的維持、生產(chǎn)區(qū)域的嚴(yán)格控制進(jìn)入都可以減少層析純化工藝中，層析介質(zhì)是直接接觸產(chǎn)品的原材料，也是潛在的污染物污染源。供污染物數(shù)量。0另外，層析介質(zhì)封閉操作，比如智能自動層析柱裝填、操作和拆卸，不僅可以實現(xiàn)高水平的污染物控制標(biāo)準(zhǔn)，還能獲得很好的層析工藝重現(xiàn)性和一致性。這對于某些步驟生產(chǎn)工藝。82364751層析純化所需要的大體積的緩沖液是引入污染物的潛在來源。減少緩沖液配制的手動在線配液系統(tǒng)(IC)，既減少了需要配制的緩沖液的體積，同時使得污高。3：Cytiva在線配液(IC)系統(tǒng)可以減少人工操作和污染物引入風(fēng)險層析介質(zhì)作為生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵原材料，對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性控制至關(guān)重?產(chǎn)品放行報告(COA)。數(shù)據(jù)質(zhì)量體系完善的層析介質(zhì)供應(yīng)商都會提供其層析介質(zhì)在推薦的CIP條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，盡管該數(shù)據(jù)并不能完全代表實際生產(chǎn)工藝條件下層析介質(zhì)的穩(wěn)定性，但是該數(shù)據(jù)可以為實際生產(chǎn)工藝中層析介質(zhì)的使用壽命提供預(yù)期的估計，并為層析介質(zhì)的壽命驗P還可以減少清潔驗證中殘留物的累積風(fēng)險。從工藝經(jīng)濟(jì)性來講，還降低了清潔工藝的關(guān)于層析