原發(fā)性醛固酮增多癥診療規(guī)范內(nèi)科學(xué)診療規(guī)范診療指南2023版

原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥（primaryaldosteronism，簡稱原醛癥）是由腎上腺皮質(zhì)病變致醛固酮分泌增多所致，屬于不依賴腎素-血管緊張素的鹽皮質(zhì)激素過多癥。以往對高血壓伴低血鉀者進行檢查，此癥患病率約占高血壓患者0.4％～2.0％，近年采用血漿醛固酮/血漿腎素活性比值對血鉀正常的高血壓病患者進行篩查，發(fā)現(xiàn)近10％以上為原發(fā)性醛固酮增多癥?！静∫蚍诸悺浚ㄒ唬┤┕掏龆嘁姡蠖酁橐粋?cè)腺瘤，直徑大多介于1～2cm。患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節(jié)律呈平行，而對血漿。腎素的變化無明顯反應(yīng)。少數(shù)腺瘤患者對站立位所致腎素升高呈醛固酮增多，稱為腎素反應(yīng)性腺瘤。（二）特發(fā)性醛固酮增多癥（簡稱特醛癥）亦多見。雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，有時伴結(jié)節(jié)。病因可能與對血管緊張素Ⅱ的敏感性增強有關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使患者醛固酮分泌減少，高血壓、低血鉀改善。少數(shù)患者雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生，對興奮腎素-血管緊張素系統(tǒng)的試驗（如直立體位，限鈉攝入，注射利尿藥等）及抑制性試驗（如高鈉負荷等）均無反應(yīng)，稱為原發(fā)性腎上腺增生所致原醛癥。（三）糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥（GRA）多于青少年期起病，可為家族性，以常染色體顯性方式遺傳，也可為散發(fā)性，腎上腺呈大、小結(jié)節(jié)性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律平行，用生理替代性的糖皮質(zhì)激素數(shù)周后可使醛固酮分泌量、血壓、血鉀恢復(fù)正常。發(fā)病機制為：正常時醛固酮合成酶基因在腎上腺球狀帶表達，受血管緊張素Ⅱ調(diào)控，11β-羥化酶在束狀帶表達，受ACTH調(diào)控。在GRA中，11β-羥化酶基因5’端調(diào)控序列和醛固酮合成酶基因的編碼序列融合形成一嵌合基因，此基因產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性，在束狀帶表達，受ACTH而不受血管緊張素Ⅱ調(diào)控。目前已可用分子生物學(xué)技術(shù)檢測此嵌合基因。（四）醛固酮癌少見，為分泌大量醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌，往往還分泌糖皮質(zhì)激素、雄激素。腫瘤體積大，直徑多在5cm以上，切面常顯示出血，壞死。（五）迷走的分泌醛固酮組織少見，可發(fā)生于腎內(nèi)的腎上腺殘余或卵巢、睪丸腫瘤。【病理生理】過量醛固酮引起潴鈉、排鉀、細胞外液擴張，血容量增多，血管壁內(nèi)及血循環(huán)鈉離子濃度增加，血管對去甲腎上腺素的反應(yīng)加強等原因引起高血壓。細胞外液擴張，引起體內(nèi)排鈉系統(tǒng)的反應(yīng)，腎近曲小管重吸收鈉減少，心鈉肽分泌增多，從而使鈉代謝達到近于平衡的狀態(tài)。此種情況稱為對鹽皮質(zhì)激素的“脫逸”現(xiàn)象。大量失鉀引起一系列神經(jīng)、肌肉、心臟及。腎的功能障礙。細胞內(nèi)鉀離子丟失后，鈉、氫離子增加，細胞內(nèi)pH下降，細胞外液氫離子減少，pH上升呈堿血癥。堿中毒時細胞外液游離鈣減少，加上醛固酮促進尿鎂排出，故可出現(xiàn)肢端麻木和手足搐搦。醛固酮還可直接作用于心血管系統(tǒng)，對心臟結(jié)構(gòu)和功能有不良影響?！九R床表現(xiàn)】原醛癥的發(fā)展可分為以下階段：①早期：僅有高血壓，無低血鉀癥狀，醛固酮分泌增多及腎素系統(tǒng)受抑制，導(dǎo)致血漿醛固酮/腎素比值上升；②高血壓，輕度鉀缺乏期：血鉀輕度下降或呈間歇性低血鉀或在某種誘因下（如用利尿藥）出現(xiàn)低血鉀；③高血壓，嚴重鉀缺乏期。主要臨床表現(xiàn)如下：（一）高血壓為最常出現(xiàn)的癥狀，隨著病情進展，血壓漸高，對常用降血壓藥效果不及一般原發(fā)性高血壓，部分患者可呈難治性高血壓，出現(xiàn)心血管病變、腦卒中。（二）神經(jīng)肌肉功能障礙①肌無力及周期性癱瘓：血鉀愈低，肌肉受累愈重。常見誘因為勞累，或服用氫氯噻嗪、呋塞米等促進排鉀的利尿藥。麻痹多累及下肢，嚴重時累及四肢，甚而出．現(xiàn)呼吸、吞咽困難。②肢端麻木，手足搐搦。在低鉀嚴重時，由于神經(jīng)肌肉應(yīng)激性降低，手足搐搦可較輕或不出現(xiàn)，而在補鉀后，手足搐搦變得明顯。（三）腎臟表現(xiàn)①慢性失鉀致腎小管上皮細胞呈空泡變性，濃縮功能減退，伴多尿，尤其夜尿多，繼發(fā)口渴、多飲；②常易并發(fā)尿路感染；③尿蛋白增多，少數(shù)發(fā)生腎功能減退。（四）心臟表現(xiàn)①心電圖呈低血鉀圖形：QHT間期延長，T波增寬、降低或倒置，U波明顯，T、U波相連成駝峰狀。②心律失常：較常見者為陣發(fā)性室上性心動過速，最嚴重時可發(fā)生心室顫動。（五）其他表現(xiàn)兒童患者有生長發(fā)育障礙，與長期缺鉀等代謝紊亂有關(guān)。缺鉀時胰島素的釋放減少，作用減弱，可出現(xiàn)糖耐量減低。【實驗室檢查】（一）血、尿生化檢查①低血鉀：一般在2～3mmol/L，嚴重者更低。低血鉀往往呈持續(xù)性，也可為間歇性。早期患者血鉀正常。②高血鈉：血鈉一般在正常高限或略高于正常。③堿血癥：血pH和Co。結(jié)合力為正常高限或略高于正常。④尿鉀高：在低血鉀條件下（低于3.5mmol/L），尿鉀仍在25mmol/24h以上。（二）尿液檢查①尿pH為中性或偏堿性；②尿比重較為固定而減低，往往在1.010～1.018之間，少數(shù)患者呈低滲尿；③部分患者有蛋白尿，少數(shù)發(fā)生腎功能減退。（三）醛固酮測定血漿醛固酮濃度及尿醛固酮排出量受體位及鈉攝入量的影響，立位及低鈉時升高。原醛癥中血漿、尿醛固酮皆增高。正常成人參考值：血漿醛固酮臥位時50～250pmol/L，立位時80～970pmol/L（血漿醛固酮pmol/L換算成ng/dl時除以27.7）；尿醛固酮于鈉輸入量正常時6.4～86nmol/d，低鈉攝入時47～122nmol/d，高鈉攝入時0～13.9nmol/d。原醛癥伴嚴重低血鉀者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太嚴重，而在補鉀后，醛固酮增多更為明顯。（四）腎素、血管緊張素Ⅱ測定患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ基礎(chǔ)值降低，有時在可測范圍之下。正常參考值前者為（0.55±0.09）pg/（ml·h），后者為（26.0±1.9）pg/ml。經(jīng)肌內(nèi)注射呋塞米（0.7mg/kg體重）并在取立位2小時后，正常人血漿腎素、血管緊張素Ⅱ較基礎(chǔ)值增加數(shù)倍，興奮參考值分別為（3.48±0.52）pg/（ml·h）及（45.0±6.2）pg/ml。原醛癥患者興奮值較基礎(chǔ)值只有輕微增加或無反應(yīng)。醛固酮瘤患者腎素、血管緊張素受抑制程度較特發(fā)性原醛癥更顯著。醛固酮高而腎素、血管緊張素Ⅱ低為原醛癥的特點，血漿醛固酮（ng/dl）/血漿腎素活性[ng/（ml·h）]比值大于30提示原醛癥可能性，大于50具有診斷意義?！驹\斷與病因診斷】高血壓及低血鉀的患者，血漿及尿醛固酮高，而血漿。腎素活性、血管緊張素Ⅱ降低，螺內(nèi)酯能糾正電解質(zhì)代謝紊亂并降低高血壓，則診斷可成立。須進一步明確病因，主要鑒別醛固酮瘤及特發(fā)性原醛癥，也需考慮少見的病因。醛固酮瘤一般較特醛癥者為重，低血鉀、堿中毒更為明顯，血、尿醛固酮更高。（一）動態(tài)試驗（主要用于鑒別醛固酮瘤與特醛癥）上午直立位前后血漿醛固酮濃度變化：正常人在隔夜臥床，上午8時測血漿醛固酮，繼而保持臥位到中午12時，血漿醛固酮濃度下降，和血漿ACTH、皮質(zhì)醇濃度的下降相一致；如取立位時，則血漿醛固酮上升，這是由于站立后腎素-血管緊張素升高的作用超過ACTH的影響。特醛癥患者在上午8時至12時取立位時血漿醛固酮上升明顯，并超過正常人，主要由于患者站立后血漿腎素有輕度升高，加上此型對血管緊張素的敏感性增強所致；醛固酮瘤患者在此條件下，血漿醛固酮不上升，反而下降，這是因為患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制更重，立位后也不能升高，而血漿ACTH濃度下降的影響更為明顯。（二）影像學(xué)檢查可協(xié)助鑒別腎上腺腺瘤與增生，并可確定腺瘤的部位。腫瘤體積特大，直徑達5cm或更大者，提示腎上腺癌。1．腎上腺B型超聲檢查對直徑大于1.3cm以上的醛固酮瘤可顯示出來，小腺瘤則難以和特發(fā)性增生相鑒別。2．腎上腺CT和MRI高分辨率的CT可檢出小至直徑為5mm的腫瘤，但較小的腫瘤如果完全被正常組織所包圍時，則檢出較為困難。特醛癥在CT掃描時表現(xiàn)為正?；螂p側(cè)彌漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位診斷，有認為MRI對醛固酮瘤檢出的敏感性較cT高，但特異性較CT低。（三）腎上腺靜脈血激素測定如上述方法皆不能確定病因，可作腎上腺靜脈導(dǎo)管術(shù)采雙側(cè)腎上腺靜脈血測定醛固酮/皮質(zhì)醇比值，此法有助于確定單側(cè)或雙側(cè)腎上腺醛固酮分泌過多?！捐b別診斷】對于有高血壓、低血鉀的患者，鑒別診斷至為重要，誤診將導(dǎo)致錯誤的治療。需加以鑒別的疾病有以下數(shù)類。（一）非醛固酮所致鹽皮質(zhì)激素過多綜合征患者呈高血壓、低血鉀性堿中毒，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分為2組：1．真性鹽皮質(zhì)激素過多綜合征患者因合成腎上腺皮質(zhì)激素酶系缺陷，導(dǎo)致產(chǎn)生大量具鹽皮質(zhì)激素活性的類固醇（去氧皮質(zhì)酮DOC）。應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素補充治療。（1）17-羥化酶缺陷：出現(xiàn)以下生化及臨床異常：①性激素（雄激素及雌激素）的合成受阻，于女性（核型為46，XX者）引起性幼稚癥，于男性（核型為46，XY者）引起假兩性畸形。②糖皮質(zhì)激素合成受阻，血、尿皮質(zhì)醇低，血17-羥孕酮低，血ACTH升高。③鹽皮質(zhì)激素合成途徑亢進，伴孕酮、DOC、皮質(zhì)酮升高，引起潴鈉、排鉀、高血壓、高血容量，抑制腎素-血管緊張素活性，導(dǎo)致醛固酮合成減少。（2）11β-伊羥化酶缺陷：引起以下生化及I臨床癥狀：①血、尿皮質(zhì)醇低，ACTH高。②雄激素合成被興奮，男性呈不完全性性早熟，伴生殖器增大；女性出現(xiàn)不同程度男性化，呈假兩性畸形。③11β-羥化酶阻滯部位前的類固醇：DOC產(chǎn)生增多，造成鹽皮質(zhì)激素過多綜合征。上述兩種酶系缺陷皆伴有雙側(cè)。腎上腺增大，可被誤診為增生型醛固酮增多癥，甚至有誤行腎上腺切除術(shù)者。2．表象性鹽皮質(zhì)激素過多綜合征（apparentmineralocorticoidexcess，AME）其病因為先天性11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）缺陷。表現(xiàn)為嚴重高血壓，低血鉀性堿中毒，多見于兒童和青年人?？砂l(fā)生抗維生素D的佝僂病，此由于鹽皮質(zhì)激素活性所致高尿鈣。此病用螺內(nèi)酯治療有效，但此藥的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其長期應(yīng)用，尤其是兒童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮質(zhì)激素受體（GR）與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的結(jié)構(gòu)相近，皮質(zhì)醇可與MR結(jié)合，并使之激活，但在正常時，于腎小管上皮細胞處11β-HSD使皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)素而失去活性。而在AME中，11β-HSD有缺陷，皮質(zhì)醇得以作用于MR，引起鹽皮質(zhì)激素過多的臨床表現(xiàn)?；颊吣?7-羥及游離皮質(zhì)醇排出量遠較正常為低，但血漿皮質(zhì)醇正常，這是由于皮質(zhì)醇的滅活、清除減慢，每日分泌量減少。此外，尿中皮質(zhì)素代謝物/皮質(zhì)醇代謝物比值降低。（二）Liddle綜合征此為一常染色體顯性遺傳疾病，患者呈高血壓、腎素受抑制，但醛固酮低，并常伴低血鉀，用螺內(nèi)酯無效，表明病因非鹽皮質(zhì)激素過多。阻止腎小管上皮細胞重吸收鈉并排泄鉀的藥物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可糾正低血鉀，降低血壓。此癥的病因為上皮細胞鈉通道異常，突變使通道處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致鈉重吸收過多及體液容量擴張。治療可用阿米洛利10mg，每日服2～3次，或氨苯蝶啶100mg，每日服3次；待血鉀、血壓恢復(fù)正常后，改用維持量，前者2.5～5mg，每日服2～3次，后者50mg每日服1～2次。（三）伴高血壓、低血鉀的繼發(fā)性醛固酮增多癥腎素活性過高所致繼發(fā)性醛固酮增多癥可伴高血壓、低血鉀，需與原醛癥鑒別。腎素過多癥又可分為原發(fā)性或繼發(fā)性。原發(fā)性者由分泌。腎素腫瘤所引起，繼發(fā)性者因腎缺血所致。1．分泌腎素的腫瘤多見于青年人，高血壓、低血鉀皆甚為嚴重，血漿腎素活性特高。腫瘤可分為兩類：①腎小球旁細胞腫瘤；②Wilm’s瘤及卵巢腫瘤。2．繼發(fā)性腎素增高所致繼發(fā)性醛固酮增多包括：①高血壓病的惡性型，腎普遍缺血，伴腎素增多，部分患者可呈低血鉀，血壓高，進展快，常有氮質(zhì)血癥或尿毒癥。一般無堿中毒，由于腎功能不良，可有酸中毒。②腎動脈狹窄所致高血壓，進展快，血壓高，在上腹中部或肋脊角區(qū)可聞及血管雜音。由全身性、多發(fā)性大動脈炎所致者可在頸部、腋部聽到血管雜音或一側(cè)橈動脈搏動減弱或不能觸及。放射性核素腎圖示患者腎功能異常。腎動脈造影可確診。③一側(cè)腎萎縮，也可引起嚴重高血壓及低血鉀?！局委煛咳┕掏龅母畏椒槭中g(shù)切除。特發(fā)性增生者手術(shù)效果差，應(yīng)采用藥物治療。有時難以確定為腺瘤或特發(fā)性增生，可先用藥物治療，繼續(xù)觀察，定期作影像學(xué)檢查，有時原來未能發(fā)現(xiàn)的小腺瘤，在隨訪過程中可顯現(xiàn)出來。（一）手術(shù)治療切除醛固酮腺瘤。術(shù)前宜用低鹽飲食、螺內(nèi)酯作準(zhǔn)備，以糾正低血鉀，并減輕高血壓。每日螺內(nèi)酯120～240mg，分次口服，待血鉀正常，血壓下降后，減至維持量時，即進行手術(shù)。術(shù)中靜脈滴注氫化可的松100～300mg，術(shù)后逐步遞減，約一周后停藥。腺瘤手術(shù)效果較好，術(shù)后電解質(zhì)紊亂得以糾正，多尿、多飲癥狀消失，大部分患者血壓降至正常，其余患者血壓也有所下降。（二）藥物治療對于不能手術(shù)的腫瘤患者以及特發(fā)性增生型患者，用螺內(nèi)酯治療，用法同手術(shù)前準(zhǔn)備。長期應(yīng)用螺內(nèi)酯可出現(xiàn)男子乳腺發(fā)育、陽痿，女子月經(jīng)不調(diào)等不良反應(yīng)，可改為氨苯蝶啶或阿米洛利，以助排鈉潴鉀。必要時加用降血壓藥物。鈣拮抗藥可使一部分原醛癥患者醛固酮產(chǎn)生量減少