原發(fā)性醛固酮增多癥

中山大學(zhōnɡshāndàxué)附屬第一醫(yī)院內分泌科曹筱佩原發(fā)性醛固酮增多(zēnɡduō)癥第一頁，共五十一頁。整理課件第二頁，共五十一頁。整理課件定義(dìngyì)腎上腺皮質分泌過量醛固酮，導致體內(tǐnèi)潴鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑。臨床主要表現為高血壓伴低血鉀第三頁，共五十一頁。整理課件患病率在1、2、3級高血壓患者(huànzhě)中原醛癥分別為1.99%、8.02%和13.2%在難治性高血壓患者中，其患病率更高，約為17%～23%。在亞洲普通高血壓人群中其患病率約為5%國內難治性高血壓患者原醛癥7.1%第四頁，共五十一頁。整理課件原醛癥病因(bìngyīn)分類及相對患病率醛固酮瘤（APA）—35%特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）—60%原發(fā)性腎上腺皮質增生（PAH或UAH）—2%分泌(fēnmì)醛固酮腎上腺皮質癌—<1%家族性醛固酮增多癥（FH）

糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥（FHI/GRA）—<1%

家族性醛固酮增多癥II型（FHII）—？

家族性醛固酮增多癥III型（FHIII）—？第五頁，共五十一頁。整理課件篩查對象(duìxiàng)JNC高血壓1期（Bp>160/100

mmHg）、2期(血壓>180/110

mmHg)藥物抵抗性高血壓高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低血鉀高血壓伴有腎上腺意外瘤有早發(fā)高血壓或40歲以前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓患者原醛癥患者一級親屬的所有(suǒyǒu)高血壓患者高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停第六頁，共五十一頁。整理課件篩查方法(fāngfǎ)血漿(xuèjiāng)醛固酮與腎素比值（ARR）晨起空腹(kōngfù)，起床后正?；顒恿⑽换螂S機位2小時，保持坐位5-15分鐘后采血。第七頁，共五十一頁。整理課件篩查前準備(zhǔnbèi)

盡量(jǐnliàng)將血鉀糾正至正常范圍；維持正常鈉鹽攝入；停用對ARR影響較大藥物至少4周：包括醛固酮受體拮抗劑（安體舒通、依普利酮）、保鉀利尿劑（阿米洛利、氨苯喋啶）、排鉀利尿劑（氫氯噻嗪、呋塞米）及甘草提煉物；臨床懷疑原醛癥，但ARR與臨床不符，建議可停用以下藥物至少2周：包括β受體阻滯劑、中樞α2受體阻滯劑（可樂定或甲基多巴）、非甾體類抗炎藥、ACEI、ARBs及二氫吡啶類CCB。如服藥時腎素活性<1ng·ml/h或低于正常檢測下限同時合并ARR升高，考慮原醛癥可能大，可維持原有藥物治療。如血壓控制不佳，使用α受體阻滯劑及非二氫吡啶類CCB；如患者因冠心病或心律失常等原因長期服用β受體阻滯劑，建議臨床醫(yī)師根據患者情況決定是否停藥；口服避孕藥及人工激素替代治療可能會降低直接腎素濃度（DRC），一般無需停服避孕藥物，除非有更好更安全的避孕措施；第八頁，共五十一頁。整理課件采血條件(tiáojiàn)

清晨起床后保持非臥位狀態(tài)(zhuàngtài)（可以坐位，站立或者行走）至少2小時，靜坐5～15分鐘后采血；避免溶血；送血過程需保持室溫（不要將采血管置于冰上，這樣會使無活性腎素轉換為活性腎素），離心后即刻將血漿冷凍保存。第九頁，共五十一頁。整理課件影響(yǐngxiǎng)ARR因素年齡：年齡>65歲，腎素較醛固酮降低明顯，以致ARR升高；性別：女性月經前期及排卵期ARR較同年齡男性高，特別對于黃體期的女性患者，如用直接腎素濃度（DRC）檢測可能導致ARR假陽性；采血時間、最近飲食情況、體位等；藥物(yàowù)因素；采血方法；血鉀水平；肌酐水平。第十頁，共五十一頁。整理課件在篩查及確診(quèzhěn)試驗中可用于控制血壓且對RASS影響較小的藥物

藥物名稱分類常用劑量注意事項維拉帕米緩釋片非二氫吡啶類CCB90-120mgbid可以單用或與此表中其他藥物聯合使用肼屈嗪血管擴張劑10-12.5mgbid，根據需要逐漸加量小劑量開始減少頭痛、面紅、心悸等副作用哌唑嗪α受體阻滯劑0.5-1mgbid或tid，根據需要逐漸加量注意體位性低血壓多沙唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據需要逐漸加量注意體位性低血壓特拉唑嗪α受體阻滯劑1-2mgqd，根據需要逐漸加量注意體位性低血壓第十一頁，共五十一頁。整理課件導致ARR假陽性(yángxìng)或假陰性原因藥物對醛固酮影響對腎素影響對ARR影響β受體阻滯劑↓↓↓↑（假陽性）中樞α2受體阻滯劑↓↓↓↑（假陽性）非甾體類抗炎藥↓↓↓↑（假陽性）排鉀利尿劑→↑↑↑↓（假陰性）潴鉀利尿劑↑↑↑↓（假陰性）ACEI↓↑↑↓（假陰性）ARBs↓↑↑↓（假陰性）二氫吡啶CCB→↓↑↓（假陰性）第十二頁，共五十一頁。整理課件導致ARR假陽性(yángxìng)或假陰性原因因素對醛固酮影響對腎素影響對ARR影響血鉀狀態(tài)低血鉀↓→↑↓（假陰性）高血鉀↑→↓↑（假陽性）鈉鹽攝入低鈉飲食↑↑↑↓（假陰性）高鈉飲食↓↓↓↑（假陽性）年齡增長↓↓↓↑（假陽性）其他因素腎功能不全→↓↑（假陽性）假性醛固酮減少→↓↑（假陽性）妊娠↑↑↑↓（假陰性）腎血管性高血壓↑↑↑↓（假陰性）惡性高血壓↑↑↑↓（假陰性）第十三頁，共五十一頁。整理課件切點(qiēdiǎn)當醛固酮單位為ng/dL，最常用(chánɡyònɡ)切點是30；當醛固酮單位為pmol/L，最常用切點是750。也有強調ARR陽性同時滿足血醛固酮水平升高（ALD>15ng/dL），以提高篩查試驗的敏感性和特異性。2008年《原發(fā)性醛固酮增多(zēnɡduō)癥的臨床診療指南》第十四頁，共五十一頁。整理課件切點(qiēdiǎn)PAC/PRAratio≥20ng/dLperng/mLperhourPAC(≥15ng/dL)PRA(<1.0ng/mLperhour)orPRC(<lowerlimitofdetectionfortheassay)第十五頁，共五十一頁。整理課件檢測(jiǎncè)技術及單位換算血漿腎素活性（PRA）通過(tōngguò)測定血管緊張素I產生的速率來反映DRC檢測方法不同或試劑不同所得的測定結果相差甚遠醛固酮（ALD）大多數中心采用放射免疫法測定ALD常用單位為ng/dL（1ng/dL=27.7pmol/L，1ng/dL=10pg/mL）PRA常用單位為ng．mL-1．h-1（1ng．mL-1．h-1=12.8pmol．L-1．min-1）DRC常用單位為mU/L（1ng．mL-1．h-1=8.2mU/L）。第十六頁，共五十一頁。整理課件PRAorDRC化學發(fā)光免疫法使用的是鄭州安圖生物LUMO化學發(fā)光檢測儀和配套(pèitào)試劑盒，直接檢測活性腎素濃度(pg/ml)和醛固酮濃度(pg/ml)ARR計算公式：：醛固酮（pg/ml）/腎素(pg/ml)放射免疫法檢測醛固酮濃度（nmol/l）和通過檢測酶的活性來計算腎素活性(ng/l/hARR計算公式：醛固酮（nmol/l）×106/[腎素活性(ng/l/h)×27.7]第十七頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)第十八頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)RIA法ARR以30為切點(qiēdiǎn)，靈敏度為90.2%，特異度為92.6%，約登指數為0.828；CLIA法ARR以25為切點，靈敏度為95.1%，特異度為83.3%，約登指數為0.784。第十九頁，共五十一頁。整理課件診斷(zhěnduàn)口服(kǒufú)鈉負荷試驗鹽水輸注試驗氟氫可的松抑制試驗卡托普利試驗第二十頁，共五十一頁。整理課件生理鹽水(shēnglǐyánshuǐ)輸注試驗

試驗前必須臥床休息1小時4小時靜滴2L0.9%NS，試驗在早上8點至9點之間開始整個過程需監(jiān)測血壓(xuèyā)和心率變化在輸注前及輸注后分別采血測血漿腎素、血醛固酮、皮質醇及血鉀。第二十一頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)判斷生理鹽水試驗后血醛固酮大于10ng/dL原醛癥診斷明確，小于5ng/dL排除原醛癥。如介于5~10ng/dL，必須(bìxū)根據患者臨床表現，實驗室檢查及影像學表現綜合評價第二十二頁，共五十一頁。整理課件卡托普利試驗(shìyàn)坐位或站位1小時(xiǎoshí)后口服50mg卡托普利服藥前及服用后1小時、2小時測定血漿腎素、醛固酮、皮質醇試驗期間患者需始終保持座位。第二十三頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)判斷正常人卡托普利抑制試驗(shìyàn)后血醛固酮濃度下降大于30%，而原醛癥患者血醛固酮不受抑制。第二十四頁，共五十一頁。整理課件評估(pínɡɡū)安全性好結果與每日攝鹽水平無關方便：對時間及花費要求更少，可行性更好，可以在門診病人中進行但卡托普利試驗相對其他三項試驗敏感性及特異性較低，并存在一定的假陰性可在心功能不全、嚴重低鉀血癥及難以控制的高血壓患者中進行此項檢查，以降低試驗所致(suǒzhì)風險。第二十五頁，共五十一頁。整理課件口服(kǒufú)高鈉飲食3天內將每日鈉鹽攝入量提高(tígāo)至大于200mmol（相當于氯化鈉6g），同時補鉀治療使血鉀維持在正常范圍，收集第3天至第4天24小時尿液測定尿醛固酮。第二十六頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)判斷尿醛固酮小于10g/24h排除(páichú)原醛癥，大于12g/24h（梅奧醫(yī)學中心）或14g/24h（克里夫蘭醫(yī)學中心）原醛癥診斷明確。第二十七頁，共五十一頁。整理課件評估(pínɡɡū)高鈉飲食試驗不宜在以下人群中進行：嚴重(yánzhòng)高血壓，腎功能不全，心功能不全，心律失常，嚴重(yánzhòng)低鉀血癥。第二十八頁，共五十一頁。整理課件氟氫可的松試驗(shìyàn)氟氫可的松0.1mgq6h×4d，同時補鉀治療(zhìliáo)（血鉀達到4mmol/L）、高鈉飲食（每日三餐分別補充30mmol，每天尿鈉排出至少3mmol/kg），第4天上午10點采血測血漿醛固酮、血漿腎素，上午7點及上午10點采血測血皮質醇。第二十九頁，共五十一頁。整理課件結果(jiēguǒ)判斷第4天上午10點血漿醛固酮大于6ng/dL原醛癥診斷(zhěnduàn)明確。第三十頁，共五十一頁。整理課件評估(pínɡɡū)氟氫可的松抑制試驗是確診原醛癥最敏感(mǐngǎn)的試驗，但由于操作繁瑣、準備時間較長，國內無藥等原因，目前在臨床很少開展第三十一頁，共五十一頁。整理課件亞型分類(fēnlèi)腎上腺CT掃描(sǎomiáo)腎上腺靜脈取血標本（AVS）第三十二頁，共五十一頁。整理課件CT醛固酮瘤：CT上表現為單側腎上腺腺瘤（直徑<2cm），呈圓形或橢圓形，邊界清楚，周邊環(huán)狀強化，而中央往往仍為低密度，腺瘤同側及對側腎上腺無萎縮性改變。特醛癥：CT上可有不同表現：a.雙側腎上腺形態(tài)和大小表現正常，或僅僅是密度(mìdù)稍致密；b.雙側或單側腎上腺增大，邊緣飽滿，肢體較粗，密度不均，或呈顆粒狀；c.單側腎上腺孤立性結節(jié)，密度類似正常腎上腺或稍低；d.雙側腎上腺多個小結節(jié)。分泌醛固酮的腎上腺皮質癌直徑常大于4cm。第三十三頁，共五十一頁。整理課件AVSAVS的敏感性和特異性均可達到90%以上(yǐshàng)，要明顯優(yōu)于腎上腺CT（78%和75%），因此AVS被公認為原醛癥分型診斷的“金標準”。第三十四頁，共五十一頁。整理課件注意事項AVS屬有創(chuàng)檢查檢查而且價格昂貴，僅在確診原醛癥且有手術意愿的患者中進行。以下人群可不行AVS檢查

①年齡小于40歲，腎上腺CT顯示單側腺瘤且對側腎上腺正常的患者；

②腎上腺手術高風險患者；

③懷疑腎上腺皮質癌的患者；

④已經證實(zhèngshí)患者為家族性醛固酮增多癥I型或家族性醛固酮增多癥III型。第三十五頁，共五十一頁。整理課件AVS插管技術(jìshù)整個過程在DSA引導下進行，患者保持臥位1h導管自股靜脈(jìngmài)插入，推注非離子型造影劑以確定導管位置左側導管應置于左膈下靜脈與左腎上腺靜脈交匯處，而右側腎上腺靜脈較短，呈銳角匯入下腔靜脈，以致插管較困難將導管插入左右腎上腺靜脈后，推注少量造影劑證實先棄導管內殘余液體，然后采樣送檢檢測血皮質醇及醛固酮取肘靜脈或髂靜脈采外周血腎上腺靜脈皮質醇與外周靜脈皮質醇比值是評價插管成功的標志。第三十六頁，共五十一頁。整理課件采血方法(fāngfǎ)及評價標準

目前常用AVS采血方法主要有3種：即非同步或同步雙側腎上腺靜脈采血、負荷劑量ACTH1-24注入后非同步或同步雙側腎上腺靜脈采血、ACTH1-24持續(xù)靜脈輸注下非同步雙側腎上腺靜脈采血。目前由于同步雙側腎上腺靜脈采血操作較困難，許多中心都選用非同步雙側腎上腺靜脈采血。由于左側腎上腺靜脈有左膈下靜脈匯入，往往造成醛固酮、皮質醇濃度被稀釋，而右側腎上腺靜脈較短，直接匯入下腔靜脈，所以(suǒyǐ)常用兩側各自醛固酮與皮質醇比值來校正誤差。第三十七頁，共五十一頁。整理課件雙側腎上腺靜脈采血方法及評價(píngjià)標準非同步雙側腎上腺靜脈采血ACTH1-24持續(xù)靜脈輸注下，非同步雙側腎上腺靜脈采血負荷劑量ACTH1-24注入后，非同步雙側腎上腺靜脈采血方法無ACTH插管開始前30min注入ACTH1-24，注速為50g/h，持續(xù)整個操作過程插管開始前，靜脈推注250gACTH1-24后進行雙側腎上腺靜脈采血評價標準1）SI≥2:1插管成功2）LI≥2：1有優(yōu)勢分泌3）CI＜1:1對側被抑制1）SI≥3：1插管成功2）LI≥4：1有優(yōu)勢分泌1）SI≥3：1插管成功2）LI≥4：1有優(yōu)勢分泌SI代表腎上腺靜脈(jìngmài)與下腔靜脈(jìngmài)皮質醇比值；LI代表優(yōu)勢側醛固酮皮質醇比值與非優(yōu)勢側醛固酮皮質醇比值之比；CI代表非優(yōu)勢側醛固酮皮質醇比值與下腔靜脈醛固酮皮質醇比值之比第三十八頁，共五十一頁。整理課件其他(qítā)分型方法體位試驗碘化膽固醇掃描(sǎomiáo)18羥皮質酮測定地塞米松聯合ACTH興奮試驗11CMetomidate-PETCTKupers預測評分第三十九頁，共五十一頁。整理課件原醛癥治療(zhìliáo)

分型一線治療二線治療單側腎上腺病變（包括醛固酮瘤和單側腎上腺增生）腹腔鏡下單側腎上腺切除安體舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制劑雙側腎上腺病變（特醛癥）安體舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制劑腹腔鏡下單側腎上腺切除糖皮質激素可抑制性原醛癥（GRA）小劑量糖皮質激素安體舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制劑第四十頁，共五十一頁。整理課件手術(shǒushù)治療確診醛固酮瘤或單側腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側腎上腺切除術選擇單側腎上腺全切術或是行保留部分腎上腺組織的腎上腺切除術（ASS）尚存在爭議，ASS包括腎上腺腫瘤切除術、腎上腺腫瘤切除+腎上腺部分切除術。原醛癥患者病側腎上腺往往存在(cúnzài)多發(fā)性病灶，而單純腫瘤切除可能存在(cúnzài)遺留腫瘤部分包膜，導致術后復發(fā)，若在手術過程中高度懷疑多發(fā)性醛固酮瘤或伴有結節(jié)樣增生可能，應盡量行患側腎上腺全切除術。第四十一頁，共五十一頁。整理課件術前準備(zhǔnbèi)糾正高血壓、低血鉀。如患者低血鉀嚴重，在服用安體舒通同時，可口服或靜脈補鉀。一般術前準備時間為2～4周對于血壓(xuèyā)控制不理想者，可聯合其他降壓藥物。第四十二頁，共五十一頁。整理課件術后隨訪(suífǎnɡ)術后第一天即可停用安體舒通，同時減少(jiǎnshǎo)其它降壓藥劑量。靜脈補液無需加入氯化鉀，除非患者血鉀<3.0mmol/L。術后前幾周，由于對側腎上腺抑制作用尚未解除，應提高鈉鹽攝入，如有明顯低醛固酮血癥表現，需暫時服用氟氫可的松行替代治療。醛固酮瘤患者伴繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進，手術后PTH明顯下降，血鈣明顯上升，PTH可以作為判斷手術治療效果的一個重要指標。第四十三頁，共五十一頁。整理課件藥物(yàowù)治療特醛癥首選藥物治療建議安體舒通作為一線用藥依普利酮為二線藥物推薦糖皮質激素可抑制性原醛癥選用(xuǎnyòng)小劑量糖皮質激素作為首選治療方案第四十四頁，共五十一頁。整理課件安體舒通醛固酮受體拮抗劑，起始治療劑量(jìliàng)為20mg/d，如病情需要，可逐漸增加至最大劑量100mg/d。開始服藥后每周需監(jiān)測血鉀，根據血鉀水平調整安體舒通劑量。安體舒通導致的男性乳房發(fā)育呈明顯劑量相關性，必要時可同時加用氨苯蝶啶、阿米洛利等減少安體舒通劑量，以減輕其副作用；腎功能不全CKD3期（GFR<60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用（GFR<30mL/min/1.73m2），以避免高鉀血癥的發(fā)生。第四十五頁，共五十一頁。整理課件依普利酮一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，不拮抗雄激素和孕激素受體，不導致(dǎozhì)嚴重的內分泌紊亂。