腫瘤分子靶向治療進展

關于腫瘤分子靶向治療進展第1頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三腫瘤內科治療的新時代

化學治療靶向治療細胞毒性攻擊分子靶向性調節(jié)糾正病理過程劑量限制性最佳的生物效應最大耐受量

第2頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學理論不謀而合和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合第3頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三中醫(yī)有：辯證論治，同病異治，異病同治。分子靶向：辯的不是虛實寒熱，而是基因突變，受體，關鍵酶。

同病異治：轉移性結直腸癌

C225，AVASTIN

異病同治：慢性髓性白血病CML

胃腸間質細胞瘤GIST

伊馬替尼Gleevec第4頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三慢性病的治療目的

1良好的生活質量

2長期存活分子靶向治療的兩大特點

1有效且非細胞毒性

2靶向性地調控糾正病理生理過程第5頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三分子靶向藥物研究開發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單靶點到多靶點多靶點到多通路新靶點藥物進入臨床試驗原有靶向藥物擴大適應癥研究第6頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三分類?信號轉導物質-小分子物質抗腫瘤單克隆抗體抗腫瘤血管新生藥物第7頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三部分分子靶向藥物進展-----舉例優(yōu)勢人群的篩選愛必妥擴大臨床適應癥

赫賽汀維持治療的典范美羅華

第8頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

使用愛必妥如何篩選優(yōu)勢人群第9頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）

愛必妥在轉移性結直腸癌一線治療的兩項研究CRYSTAL

III期臨床研究OPUS研究第10頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三CRYSTAL

III期臨床研究:研究設計分層分析:

地區(qū)ECOG評分入組人群:隨機入組(n=1217)安全性分析(n=1202)ITT人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)第11頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三CRYSTAL研究KRAS基因表達可評估人群587例患者進行KRAS表達狀態(tài)檢測540(45%)例患者:KRAS檢測可評估348(64.4%)KRAS野生型192(35.6%)KRAS突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第12頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三CRYSTAL

III期研究：研究終點主要終點PFS時間(盲法獨立評估委員會評估)次要終點客觀有效率ORR(獨立評估)疾病控制DCR(CR+PR+SD)總生存OS生活質量(EORTCQLQ-C30)安全性VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)第13頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820CRYSTAL研究主要終點:PFS(ITT人群)PFSestimateVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)PFStime(months)1-yearPFSrate:

23%vs34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFSITT:HR=0.85;p=0.048mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.9monthsmPFSFOLFIRI:8.0months第14頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三獨立評估委員會的有效率評估結果

OutcomeFOLFIRI

(n=599)

(%)ERBITUX

+FOLFIRI

(n=599)

(%)CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR

[95%CI]38.7

[34.8–42.8]46.9

[42.9–51.0]DCR85.484.3VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)39%47%有效率(%)p=0.0038aaCochran–Mantel–Haenszeltest第15頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三CRYSTAL研究KRAS表達狀態(tài)和療效的相關性

次要終點:有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)KRAS突變型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第16頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三CRYSTAL研究KRAS表達和治療結果的相關性:

常見的3/4度毒副反應KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFIRI

(n=176)

ERBITUX+FOLFIRI(n=173)

FOLFIRI

(n=87)

ERBITUX+FOLFIRI(n=105)

任何中性粒細胞減少50.616.578.025.455.223.072.421.9–粒缺性發(fā)熱腹瀉0.69.10.617.3012.63.813.3嘔吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤瘡樣皮疹a016.2017.1輸液相關性反應01.703.8aTherewasnograde4acne-likerashVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第17頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三結論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)愛必妥＋FOLFIRI對于KRAS基因表達野生型的患者獲益更顯著:PFS(HR=0.68;p=0.017)有效率59%vs43%(p=0.0025)KRAS表達野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應發(fā)生率相似第18頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三OPUS:研究設計PrimaryendpointOverallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)SecondaryendpointsPFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRStratificationby:

ECOGPS0/1,2BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity第19頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三OPUS研究:KRAS可評估人群233(69%)subjects:KRAS可評估患者134(58%)KRAS野生型99(42%)KRAS突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOXBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)第20頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS研究:KRAS基因表達狀態(tài)對有效率的影響B(tài)okemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)3761第21頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三OPUS研究:常見的3/4度不良事件KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFOX

(n=73)ERBITUX

+FOLFOX

(n=61)FOLFOX

(n=47)ERBITUX

+FOLFOX

(n=52)任何

中性粒細胞減少

–粒缺性發(fā)熱63.0

32.91.483.6

41.0078.7

44.74.367.3

25.00腹瀉5.511.512.85.8外周感覺性神經(jīng)病變8.2

4.9

2.1

3.8

痤瘡樣皮疹a014.8011.5輸液相關性反應0

1.4

0

7.7

aTherewasnograde4acne-likerashBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)第22頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三愛必妥在轉移性結直腸癌的一線治療總結KRAS基因的表達狀態(tài)可以做為愛必妥治療的療效預測因子；愛必妥聯(lián)合標準的化療方案對于一線治療的KRAS野生型結直腸癌患者能顯著提高有效率同時降低腫瘤復發(fā)轉移的風險；愛必妥聯(lián)合化療一線治療KRAS野生型的結直腸癌患者安全性良好。第23頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三KRAS與C-225EGFR單抗（CetuximabPanituzumab）僅對KRAS正常者有效。歐洲醫(yī)學會已禁止KRASmutation患者使用。所有CRC患者使用EGFR單抗前均應先檢測KRAS狀態(tài)。第24頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀迅速擴大臨床適應癥第25頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀已成為HER2陽性乳腺癌的基礎治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer第26頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccart-Gebhartetal2005

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1year2yearsIHC/FISH(n=3,505)1year1yearFISH

(n=3,222)1year1yearIHC/FISH(n=2,030)1yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandardCTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry

FISH,fluorescenceinsituhybridisationCTx,chemotherapy第27頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀可減少三分之一的死亡風險012B-31/N9831ACPH

3HERACTxH1year2Medianfollow-up,yearsOverallsurvivalbenefitBCIRG006ACDH3BCIRG006DCarboH3Favours

HerceptinFavoursno

HerceptinHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide

P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin

HR,hazardratioSizeofsquarerepresentssamplesize;horizontalbarsindicate95%confidenceintervals第28頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三無論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival第29頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三無論淋巴結情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007第30頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三無論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007第31頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三Slamonetal2006

Rastogietal2007

Suteretal2007

Perezetal2008赫賽汀輔助治療的心臟安全性aDatanotcomparableduetodifferentassessmentcriteria

CHF,congestiveheartfailure;cum,cumulativeincidence

LVEF,leftventricularejectionfraction;NR,notreported3.0NRNR18.08.6Asymptomatic

LVEFdecline,%aH1yearACPHACPHACDHDCarboHArmHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG0061,6789475701,0681,056nSevereCHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4Cardiacdeath,n00000第32頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三aPatientsintheHER2-negativecohortreceivedsamescheduleofchemotherapybutnoHerceptin;epirubicin/cyclophosphamide,90/600mg/m2;docetaxel,100mg/m2

or75

mg/m2ifgivenwithXeloda;Herceptin,6mg/kg;Xeloda,1000mg/m2bidd1-14GeparQuattro研究:赫賽汀+化療的新輔助治療a

Epirubicin+cyclophosphamideq3wx4+Herceptinq3wx4手術赫賽汀每三周一次直到滿52周多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+希羅達d1-14

q3wx4+赫賽汀q3wx4希羅達d1-14q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4Untchetal2008第33頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三在GeparQuattro試驗中赫賽汀新輔助治療HER2陽性組pCR率顯著改善Untchetal2008pCR(%)45.5%20.6%N=452N=1057第34頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀輔助/新輔助治療復發(fā)后繼續(xù)赫賽汀治療:RHEA研究*Switchtoq3watinvestigator’sdiscretionafter6months赫賽汀4/2mg/kg

直至疾病進展*赫賽汀直至疾病進展*

+多西紫杉醇(100mg/m2q3wx6)

或紫杉醇(175mg/m2q3wx6;

或

75mg/m2qwx18)赫賽汀輔助/新輔助>10月+無復發(fā)時間>12月(n=80)R第35頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三中期結果顯示再使用赫賽汀治療依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Belletal2007Interimanalysis(n=12);earlystoppingrulesurpassedPD,progressivedisease

PR,partialresponse;SD,stabledisease非隨機分組的非盲的試驗（分成兩組：赫賽汀或赫賽汀+紫杉類n=80）既往接受赫賽汀輔助治療的HER2陽性MBC患者終報告將于2010年公布第36頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三同一靶點不同位點:赫賽汀與帕妥珠單抗與HER2受體的細胞外Ⅳ區(qū)結合，二聚體的形成不涉及Ⅳ區(qū)有效的ADCC作用抑制HER2介導的信號傳遞抑制HER2胞外端脫落形成p95抑制HER2介導的血管生成Hubbard2005帕妥珠單抗HER2受體胞外結構域Ⅱ區(qū)結合，抑制二聚體的形成可抑制HER2低表達腫瘤生長有效抑制HER2/HER2和HER2/HER3介導的信號傳遞

赫賽汀第37頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三PrimaryobjectivesSafetyandefficacy(responserate+stabilisationofdisease=CBR)Stage1(n=24)

赫賽汀+

帕妥珠單抗Stage2(n=66)StoptrialNoYesSimon-type2-stagedesignStage3(n=27a)

帕妥珠單抗DocumentedprogressionHerceptin+pertuzumaboralternativetherapyFollowingcompletionofrecruitmentintoStage2Baselgaetal2007aHerceptin:4mg/kgloadingdose2mg/kgqwor8mg/kgloadingdose6mg/kgq3w

Pertuzumab:840mgloadingdose420mgq3wIDSMB,InternationalDataandSafetyMonitoringBoardBO17929II期研究：帕妥珠單抗聯(lián)合赫賽汀治療HER2陽性赫賽汀治療進展的患者≥2responsesor

1response+12SD

or13SDSafetyevaluation

forIDSMBResponserequired

第38頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀+帕妥珠單抗對進展后的患者仍然臨床獲益良好Gelmonetal2008ResponseCRPRORRSDfor6months(≥Cycle8)CBRPDMedianPFSn(%)

n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24weeks第39頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三赫賽汀+帕妥珠單抗的耐受性良好Patients(%)Adverseevents,allgradesAdverseevents,grades3/4Gelmonetal2008第40頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三維持治療的典范美羅華第41頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三淋巴瘤治療現(xiàn)狀

免疫化療提高了治療效果努力進一步提高患者緩解及生存情況維持治療為達到上述目的的主要途徑之一第42頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三美羅華維持治療的基礎CD20抗原的穩(wěn)定表達美羅華半衰期長，維持能使B細胞保持清除水平對美羅華的急性/累積毒性可耐受維持開始：誘導后半年內開始維持方案：EORTC20981，ECOG1496，SAKK35/98

各種維持方案均有效維持中斷：粒細胞＜0.5×109/LG-CSF至粒細胞恢復重新開始第43頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三美羅華維持治療可以保持B細胞清除水平GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

第44頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究:方案

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL復發(fā)FLCHOP每21天1療程，最多6個療程美羅華+CHOP

每21天1療程，最多6個療程隨機化觀察美羅華維持*美羅華*375mg/m2

每3個月1次持續(xù)2年或直至復發(fā)CR

PR

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301第45頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究:中位PFS

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL無進展生存時間延長36月

Probability1.00.80.60.40.20年觀察

中位:14.9月美羅華維持

中位:51.5月

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301012345p<0.0001第46頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究:OS

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL0102030405060708090100美羅華維持3年85.1%觀察

3年77.1%p=0.011年0123456vanOers

al.Blood2006;108:3295–301Probability第47頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導治療分組分析p<0.00011.00.80.60.40.20CHOP誘導治療年

012345中位PFS:42.2月中位PFS11.6月ProbabilityR-CHOP誘導治療年中位PFS:23.0月中位PFS:51.8月

0123451.00.80.60.40.20Probability觀察美羅華維持

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301p=0.004第48頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究:不良事件

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301第49頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三EORTC20981研究:小結

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL美羅華維持治療顯著延長PFS、總生存時間無論誘導治療獲得CR/PR，或誘導治療采用化療/免疫化療，美羅華維持治療均顯示明顯優(yōu)勢美羅華維持治療不會導致不良事件的增加歐盟依據(jù)此試驗，批準美羅華維持治療復發(fā)濾泡性淋巴瘤第50頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三ECOG4494:

彌漫大B淋巴瘤美羅華維持治療后的PFSTime(years)CHOP誘導543210Probability1.00.80.60.40.20Rituximab

maintenanceObservationR-CHOP誘導Rituximab

mainten