缺血性腦卒中的抗血小板治療

缺血性腦卒中的抗血小板治療作為缺血性腦卒中的急性期治療和二級(jí)預(yù)防藥物抗血小板治療起到了極其重要的作用根據(jù)循證醫(yī)學(xué)編寫的指南規(guī)范了抗血小板治療對(duì)于不能溶栓治療的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給與口服阿司匹林治療不耐受阿司匹林者可選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療由于阿司匹林抵抗的存在抗血小板治療應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化方針雙抗治療風(fēng)險(xiǎn)較大需在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行目前患者對(duì)抗血小板治療的知曉率低服藥的依從性低我們需要按照指南對(duì)缺血性腦卒中高危人群進(jìn)行規(guī)范的健康教育提高患者抗血小板治療率消除缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中抗血小板治療力度不足的醫(yī)源性因素。標(biāo)簽：缺血性腦卒中；抗血小板治療抗血小板藥物的應(yīng)用對(duì)預(yù)防和治療缺血性腦卒中非常重要已成為缺血性腦卒中防治的重要組成部分[1，2]。本文主要綜述常用抗血小板藥物對(duì)缺血性腦卒中的防治，以及雙聯(lián)抗血小板治療的研究進(jìn)展。1常用抗血小板藥物1.1水楊酸制劑用于抗血小板治療的水楊酸制劑目前一般特指阿司匹林。阿司匹林是一種強(qiáng)效的血小板聚集抑制劑，其抗栓作用主要基于對(duì)環(huán)氧化酶（COX）的不可逆性抑制，使血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2（TXA2）受阻TX2程制TXA2低地響環(huán)（2從比想血小集。國際腦卒中試驗(yàn)（T）[3]和中國急性腦卒中試驗(yàn)（CAT）[4]兩項(xiàng)研究結(jié)果提示阿司匹林用于急性期缺血性腦卒中治療可降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30提示阿司匹林對(duì)急性腦卒中治療效果顯著。阿司匹林在缺血性腦卒中預(yù)防中的療效基本獲得肯定，只要掌握好適應(yīng)癥，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的薈萃研[5]入6例具有心腦血管病中高危因素的患者，服用阿司匹林的劑量為50～500mg/d平藥4低（R為0.8，腦危低17（R為0.3低（OR為06；男血件低4%（R為0.6心死低2%（OR為08。12噻啶噻啶商為得一吡抗聚集血活多的中腺（ADP關(guān)。AP與其特異性受體結(jié)合后，可活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體，并使其結(jié)合纖維蛋白原，進(jìn)而引起血小板聚集（Ⅰ期聚集，血小板活化后又可釋放AP小一期吡強(qiáng)制ADP誘導(dǎo)血小板聚集（Ⅰ、Ⅱ期聚集，且作用持久[6]。S研究[7]對(duì)3069例近期短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行了噻氯吡啶（250m，2次/d）與阿司匹林（650m，2次/d）的比較，在3年隨訪期間，研究者對(duì)患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死或血管性死亡組成的聯(lián)合轉(zhuǎn)歸事件進(jìn)行評(píng)估，顯示噻氯吡啶優(yōu)于阿司匹林。噻氯吡啶最常見的副反應(yīng)有腹瀉和其他胃腸道癥（如惡心嘔吐和胃痛，出血并發(fā)癥的發(fā)生率與阿司匹林相似有牙齦出血消化道出血和血小板減少性紫癜等，另外有皮膚過敏和肝功能損害，約2%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和再生障礙性貧[8]。代ADP受體拮抗劑氯吡格雷所取代。1.3氯吡格雷氯吡格雷和噻氯吡啶一樣對(duì)AP誘導(dǎo)的血小聚集較強(qiáng)的血對(duì)AP誘導(dǎo)小板相相集制過的小面腺苷抑板。CARE試驗(yàn)[9]共納入19185例近期出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾（缺血性腦卒中、心肌梗死及癥狀性外周動(dòng)脈疾?。┑幕颊撸S機(jī)給予氯吡格雷75m/d或司林325g/d治療以血管性死亡腦卒中急性心肌梗死或因缺血或出血性事件再次住院等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示氯吡格雷更為有效（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7，P=0.04。Hankey等[10]Meta分析顯示氯吡格雷可以降低缺血性事件相對(duì)危險(xiǎn)可達(dá)22，顯著優(yōu)于阿司匹林。1.4雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫可通過多種機(jī)制抑制血小板黏附和聚抑制血液中的腺苷脫氫酶，增加腺苷含量，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAP合成增抑制磷酸二酯酶使cAP降解少高血板cAMP含量；抑制小生血素A2，前合活制板。n但前莫棄部是頻率2次/d以及很多患者發(fā)生頭痛等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可有頭暈、嘔吐、腹瀉、面紅、皮疹和皮膚瘙癢等。而阿司匹林和氯吡格雷耐受性好只需每天服用1次與阿司匹林相比較現(xiàn)有研究不能證明單獨(dú)服用雙嘧達(dá)莫能更有效的預(yù)防卒中而且其副作用較阿司匹林多，不推薦單獨(dú)服[2]。1.4阿司林雙達(dá)復(fù)制劑1996年洲中防究-（ESPS-2）[13]評(píng)價(jià)緩嘧司及應(yīng)發(fā)短暫血的和用對(duì)腦暫性腦作的662例患分治別司（50gd）緩型嘧莫（40gd分2、用（50gd分2、（40m/d分2小約%合應(yīng)用降低37（P＜0.01低（3降低（9治療，提示阿司匹林與雙嘧達(dá)莫具有協(xié)同作用。2003年，有效避免再次卒中預(yù)防（S[14]評(píng)估有缺血性腦卒中病史和血管性危險(xiǎn)因素的患者使用氯吡格雷與aggrenox（阿司匹林25mg+緩釋型雙嘧達(dá)莫200m）的療效和，分別接受氯吡格雷或aggrenox歸肌單用氯吡格雷和聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加緩釋雙嘧達(dá)莫的卒中再發(fā)率相同且腦卒中心肌梗死死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率也相同。Leonardi-Bee等[15]新報(bào)的項(xiàng)mea分析（25項(xiàng)研，共1004例患（50md阿司林+40gd雙嘧達(dá)莫可非死梗和MI復(fù)發(fā)率進(jìn)一步下降6。A最近批準(zhǔn)了阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑（Aggrenox）用。林0g和緩釋雙嘧達(dá)莫400m。頭痛是緩釋雙嘧達(dá)莫與阿司匹林復(fù)方制劑的常見不良反[16]。2抗血小板藥物的個(gè)體化治療阿司匹林氯吡格雷是最常用的抗血小板藥物抗血小板藥物在不同人群中的血小板抑制作用存在較大差異性一些人群對(duì)抗血小板藥物存在一定的低反應(yīng)性，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，這與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[17]。Flaherty等[18]報(bào)道，在治療24個(gè)月的阿司匹林抵抗患者中，腦卒中和心血管事件發(fā)病率顯著高于阿司匹林敏感的患者。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物代謝與作用過程中涉及的相關(guān)基因多素A2受體基酸合白基化因小白基因胞素P450系統(tǒng)基因、磷酸苷受體P2Y12基因等[1]。明司匹林吡代的多，導(dǎo)化血治。Jia等[19]為對(duì)23例性示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因與氯吡格雷抵抗有關(guān)n等[20]研究了CYP2C19等位基對(duì)吡雷治療椎動(dòng)脈支架術(shù)后患者血管再狹窄和二級(jí)預(yù)防的影響，顯示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因是這組支架后椎動(dòng)脈再狹窄和支架后再卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。阿司匹林抵抗在患者中確實(shí)存在如果發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗存在王東國等[21]認(rèn)為可以從以下幾個(gè)方面來考慮①增加阿司匹林的劑量但潛在出血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)增加②換用新型的抗血小板制劑或與阿司匹林聯(lián)合使用③聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物。④停止使用其他非甾體類消炎藥；⑤結(jié)合考慮個(gè)體特點(diǎn)如年齡、體重指數(shù)等⑥對(duì)血小板更換頻率快的患者可改變給藥方式如晚上服藥或間斷大劑量給藥在缺血性腦卒中的防治中預(yù)測(cè)阿司匹林抵抗及抗血小板治療個(gè)體化，將是未來抗血小板治療的方向。3雙聯(lián)抗血小板治療的研究H究[22]納入70較陰有1%的%件。R究[23]提示輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者早期聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷是安全的，可能減少血管事件，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國王擁軍[24]完的E研究指出阿司林聯(lián)合吡格雷治急性比3個(gè)中（低3%中，。一[25]性窄，事。等[26]報(bào)雷動(dòng)樣硬展合更強(qiáng)。4抗中用腦卒中首次發(fā)病后必須盡早開展二級(jí)預(yù)防工作，降低再次發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)抗血小板聚集藥物是在缺血性腦卒中預(yù)防的眾多藥物中研究最充分證據(jù)最多的一類藥物。但是，抗血小板治療現(xiàn)狀在我國缺血性腦卒中預(yù)防中不容樂觀。龍發(fā)青[27]報(bào)道0例療為6%，治療率為49.2，而且，在服用阿司匹林的患者中，仍有121例患者服用阿司匹林的劑<50mg/d，低于中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)南0推劑鳳等[28]對(duì)社區(qū)腦卒中患者調(diào)查顯示，曾患缺血性腦卒中者占絕大多數(shù)（93.5%，長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林者僅占10.8。i等[29]調(diào)查了我國37個(gè)城市的62家綜合醫(yī)共4782例缺血腦中住為%與。等[30]對(duì)541例復(fù)發(fā)缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作患者抗血小板治療的依從性單因素分析顯示，與性別、醫(yī)保公療自費(fèi)、既往A史、糖尿病史齡60高血壓史有關(guān)，P＜0.0，是促進(jìn)抗血小板治療依從性的因素。其中，未服用阿司匹/氯吡格雷合計(jì)225例，患者未用抗血小板藥物原因：主要醫(yī)生未建”（38.7）/（56.0其次為患者認(rèn)為疾病好轉(zhuǎn)不必服（15.6）/（10.7。調(diào)查[27]中也前尚范有在院接教抗教或未能提探范育復(fù)者進(jìn)育?？倢?duì)行識(shí)指性中高行教血腦二級(jí)血度源。參：[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南編寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010J].中華神經(jīng)科雜志，0，3：.[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南編寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，201，4：154-160.[3]TheInrolel（T：ardtrialofaspirin，snbctanousheprin，both，orneitheramong19435patientswithacuteischemicstrok.IneraioalSeleGroup[J].Lt，1997，349：1569-158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