血液藥濃度測定和臨床意義

關(guān)于血液藥濃度測定和臨床意義第1頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三

我們在臨床治療中常常遇到這種情況，患者經(jīng)相同途徑接受相同劑量藥物后，治療反應(yīng)卻各不相同，有的患者療效顯著，有的患者沒有療效或療效甚微，而另一些患者卻已出現(xiàn)了明顯的毒性反應(yīng)，療效好又沒有毒性反應(yīng)的只占按受治療患者的一部分。雖然血藥濃度能反映療效，但血藥濃度不能解釋所有問題。于是產(chǎn)生了一門新型的醫(yī)學(xué)邊緣分支學(xué)科，治療藥物監(jiān)測（TDM），他是20世紀(jì)藥物治療學(xué)劃時(shí)代的進(jìn)展之一，是臨床藥理學(xué)與藥物濃度測定技術(shù)緊密結(jié)合的結(jié)果。

第2頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三1治療藥物監(jiān)測概況

1.1TDM的定義治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）是近20多年來形成的一門新的醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)與藥物濃度測定技術(shù)緊密結(jié)合的結(jié)果。其通過各種現(xiàn)代測試手段，定量分析生物樣品（包括血、尿、唾液等）中藥物及代謝產(chǎn)物濃度，探索血藥濃度安全范圍，并應(yīng)用各種藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最佳劑量及給藥間隔時(shí)間等，實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，從而使用藥物安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

第3頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三1.2TDM的目的TDM的開展改變了按常規(guī)劑量用藥的傳統(tǒng)做法?？梢岳醚帩舛葋碚{(diào)整給藥劑量，達(dá)到提高療效和減少不良反應(yīng)的目的，使醫(yī)生在用藥時(shí)能夠“心中有數(shù)”，在很大程度上減少用藥（包括加量、減量、換藥、停藥等）的盲目性。最終目的是沒法使藥物在病人中發(fā)揮最佳療效，而不良反應(yīng)最小。

第4頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三2TDM的歷史及研究進(jìn)展

2.1TDM的歷史發(fā)達(dá)國家的醫(yī)院早在30年前就相繼建立了TDM研究室。及時(shí)解釋和處理用藥方面出現(xiàn)的種種問題，幫助醫(yī)生制訂個(gè)體化的治療方案，有效地避免了不合理用藥、錯(cuò)誤用藥乃至濫用藥物的傾向，從而保證了藥物治療效果。TDM的國際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)是國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)會(huì)（IATDMCT），是一個(gè)獨(dú)立的學(xué)會(huì)組織，下屬6個(gè)分會(huì)。目前已召開了九屆國際TDM學(xué)術(shù)會(huì)議。并創(chuàng)辦了雜志。

第5頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三

我國1986年3月27日在北京召開了首次學(xué)術(shù)會(huì)議，北京、南京等城市的數(shù)家醫(yī)院已先后開展了該項(xiàng)工作，目前TDM已逐漸涉及全國，已形成一批初具規(guī)模，形式各異的TDM實(shí)驗(yàn)室，我國衛(wèi)生部醫(yī)院分級(jí)管理文件明確規(guī)定，TDM已成為評選三級(jí)醫(yī)院的必須條件之一。TDM監(jiān)督的藥物品種年增多，論文逐年增加。衛(wèi)生部臨檢中心開展了全國TDM室間質(zhì)評活動(dòng)。參加單位和及格率逐年上升。第6頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三2.2TDM研究進(jìn)展

2.2.1檢測方法學(xué)的發(fā)展方向：TDM的興起和發(fā)展與分析技術(shù)的飛躍是分不開的。50年代末60年代初，采用比色法和分光光度法進(jìn)行TDM。60年代末氣相色譜（GC）開始用于血藥濃度檢測。70年代中期用免疫分析法，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，70年代中期用免疫分析法，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，至今只用于地高率等少數(shù)藥物的分析。70年代中期，酶聯(lián)免疫法（EIA），使TDM實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析。熒光偏振免疫（FPIA）法是美國Abbot公司的專利，大大提高了TDM的實(shí)用價(jià)值。80年代用高效液相色譜法（HPLC）測定血藥濃度。近年來液質(zhì)聯(lián)用（HPLC-MS）技術(shù)為體內(nèi)藥物檢測提供了更加敏感、特異、高效的濃度測定方法。目前，進(jìn)行TDM最常用的儀器為TDX（美國雅培公司產(chǎn)品，屬FPIA法）和HPLC。第7頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三2.2.2TDM藥物的發(fā)展方向：能被監(jiān)測的藥物種類逐漸增多。除了早期測定的抗癲藥物（8種）、心血管藥、抗生素等藥物外，新近增加了抗精神藥物，抗抑郁藥物、抗病毒藥物（HIV）、抗腫瘤藥物及新藥研究等都需要開展TDM工作。在肝、腎、心、肺、骨髓移植迅速發(fā)展的今天，免疫抑制藥物必須進(jìn)行TDM。外科醫(yī)生也涉入了該領(lǐng)域。TDM最新進(jìn)展遺傳藥理學(xué)，使TDM又走上了一個(gè)新的臺(tái)階。根據(jù)患者的基因分型來制定個(gè)體患者的用藥劑量，進(jìn)一步提高療效。第8頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三3TDM的測定方法

3.1光譜法

3.1.1紫外分光光度法

3.1.2原子吸收（AAS）法

3.2色譜法

3.2.1高效液相色譜法(HPLC)

3.2.2氣相色譜（GC）

3.2.3薄層色譜法（TLC）

3.3免疫學(xué)法

3.3.1放射免疫法（RIA）

3.3.2酶聯(lián)免疫分析法（EIA）

3.3.3熒光免疫測定法（FIA）

3.3.4化學(xué)發(fā)光免疫測定（CLIA）

3.4高效毛細(xì)管電泳技術(shù)（HPCE）

第9頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三3.5測定方法的選擇

一種藥物往往可以選擇多種方法進(jìn)行測定。選擇方法時(shí)，除考慮藥物的理化性質(zhì)外，還應(yīng)考慮分析方法的特點(diǎn)及臨床要求。所選用的測定方法應(yīng)具有能測定出藥物最低有效濃度的靈敏度，而且檢測要準(zhǔn)確度高，速度快，以適應(yīng)臨床需要。第10頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三4TDM的適應(yīng)范圍

TDM可以幫助臨床醫(yī)生正確用藥，然而并不是所有的藥物都需要進(jìn)行血藥濃度測定，只有符合下列條件的藥物才有必要進(jìn)行血藥濃度測定。第11頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三4.1

安全范圍較窄的藥物

如地高率、氨茶堿、環(huán)孢霉素、氨基糖

苷類抗生素、鋰鹽等。

4.4

一些中毒癥狀與原疾病本身癥狀類似的藥物

如本妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作

不易區(qū)別。4.2

藥動(dòng)學(xué)呈非線性特征的藥物

4.3

需長期使用的藥物

如抗癲癇藥（苯巴比妥、卡馬西平、丙

戊酸鋼等）。第12頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三4.5

患有肝、賢、心臟和胃腸道等臟器疾病的患者

這類患者可明顯影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。因此這些病人應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，隨時(shí)調(diào)整給藥方案。

4.7

合并用藥

由于藥物相互作用而引起藥物吸收、分布或代謝的改變，通過血藥濃度的監(jiān)測可以有效地做出校正。4.6

藥物中毒與無效時(shí)均比較危險(xiǎn)

治療失敗會(huì)帶來嚴(yán)重后果，如抗排異藥物（免疫抑制劑）。

4.8在常用劑量下

無治療反應(yīng)，需查找原因的患者。4.9特殊人群

如新生兒、孕婦、老人等患者。

4.10在個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥。第13頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三5監(jiān)測藥物的種類

常用于監(jiān)測的藥物及種類見表1

表1監(jiān)測的藥物及種類

類別藥名

1、強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷

2、心律失常藥普魯卡因酰胺、異丙酸胺、普萘洛爾、奎尼丁和利

多卡因

3、抗癲癇藥苯巴比妥、苯巴比妥鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、丙

米酮、乙玻琥胺、酰胺咪嗪

4、抗躁狂癥藥鋰鹽（碳酸鋰）

5、抗抑郁藥阿米替林、去甲丙阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪

6、抗哮喘藥氨菜堿、茶堿

7、免疫抑制劑環(huán)孢霉素A

8、抗腫瘤藥甲氨喋呤、他可莫司

9、抗生素慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡那

霉素、氯霉素、萬古霉素、去甲萬古霉素、磺胺

10、解熱鎮(zhèn)痛藥醋胺酚、非那西汀、阿斯匹林、水揚(yáng)酸鈉第14頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6開展TDM的臨床意義

第15頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.1提高療效

臨床療效與血藥濃度密切相關(guān)，調(diào)整藥物劑量，盡快達(dá)到并維持有效血藥濃度可明顯的提高療效。研究證實(shí)：小兒癲癇的安全控制率可由39.2%（TDM前）提高到78.9%（TDM后）。

第16頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.2降低不良反應(yīng)

“是藥三分毒”，藥物毒副作用是不可避免的。對安全范圍窄的藥物，應(yīng)防止藥物過量中毒。臨床證明，TDM能使地高辛中毒率由經(jīng)驗(yàn)療法的44%降低到5%以下?，F(xiàn)今，藥物不良反應(yīng)已成為繼心臟病、癌癥和中風(fēng)之后的第四個(gè)主要死亡原因，住院期間有10—20%發(fā)生不良反應(yīng)，故應(yīng)提高藥物安全性。

第17頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.3指導(dǎo)個(gè)體化藥物治療方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施

TDM可幫助醫(yī)生“量體裁衣”地為患者設(shè)計(jì)用藥方案，使藥物治療更趨科學(xué)合理，還可減少選藥、換藥、停藥、調(diào)量及合并用藥的盲目性。使治療方案個(gè)體化、合理化。藥物反應(yīng)個(gè)體差異是藥物治療中的普遍現(xiàn)象。臨床上許多藥物僅對部分患者有效。一部分藥物療效不理想，甚至無效。研究證實(shí)：欲達(dá)相同的血藥濃度，不同個(gè)體所用相同藥物所需劑量可相關(guān)8—10倍。因此不能千篇一律的用藥。第18頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.4幫助尋找藥物無療效的原因

引起藥物代謝改變的因素包括生理變化（新生兒期、青春期、妊娠期、老年期、更年期）、病理性改變、依賴性或“先天快代謝型”等。特別是特殊人群（肝、腎功能不全者、老年人、兒童、孕婦等）要考慮到獨(dú)特的病理、生理特點(diǎn)。常規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不適用于特殊人群。第19頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.5提示藥物相互作用及其機(jī)制

藥物相互反應(yīng)主要有三個(gè)類型：即酶抑制、酶誘導(dǎo)、血漿蛋白結(jié)合部位的取代。但反應(yīng)十分復(fù)雜。如苯巴比妥、卡馬西平、利福平等藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合用藥物血藥濃度降低；而丙戊酸、氯霉素和異煙肼等酶抑制劑使合用藥物血液藥濃度上升。只有血漿蛋白結(jié)合≥80%的藥物才有臨床意義。第20頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.6提高患者依存性

臨床觀察證實(shí)：藥物劑量和血藥濃度間呈不相關(guān)或呈反相關(guān)者，往往最重要的原因是病人不按時(shí)按定量服藥（該現(xiàn)象達(dá)30%),TDM是鑒定依從性好壞的最權(quán)威方法，經(jīng)TDM依存性可提高到90%以上。第21頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.7鑒別假冒偽劣藥品

TDM的實(shí)施，可以準(zhǔn)確的鑒定所用藥物的種類、成分和數(shù)量。TDM可鑒定“中藥”中的西藥。有學(xué)者證實(shí)，癲癇患者服用的某些“純中藥”內(nèi)含有1—5種抗癇西藥，而且有些已超過中毒濃度。第22頁，講稿共25頁，2023年5月2日，星期三6.8促進(jìn)學(xué)科發(fā)展

TDM